导读
近日，美国Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授课题组在Science上报道了一种由二甲基吡啶鎓酸和锰（一种弱还原剂）的组合，可以选择性地在镍催化剂存在下生成钴氢化物。将这些条件应用于一种交叉选择性的烯烃-烯烃偶联反应，能以极高的选择性生成有价值的支链产物。文章共同一作为博士生李春雨（）和甘绪成教授（任职于南京大学），文章链接DOI：10.1126/science.aeb2389
正文
支化碳链结构广泛存在于功能材料、天然产物和药物活性成分中，因此开发高效、高选择性的支链构建方法具有重要的学术价值和实际意义（图1A）。这些支链构建模块通常可以通过 α-烯烃的马氏规则选择性氢官能化，在一到三步内合成。一种更简化的方法将直接使用 α-烯烃在内部位置形成新的碳-碳键，但用于 α-烯烃氢官能化的催化方法通常提供相反的线性选择性。如果选择性可以逆转为支链，那么将使从 α-烯烃（比官能化的支链衍生物丰富得多）一步可得的产物多样性翻倍。
图1. 背景介绍及本文的设计（图片来源：Science）
金属氢化物氢原子转移（MHAT）作为一种新兴的基元步骤（图1B），展现出独特的支链选择性优势。然而，当试图将MHAT与镍催化的碳-碳键形成结合时，面临一个根本性的选择性挑战：氢化物试剂（如PhSiH3）会同时生成所需的MHAT金属氢化物（如钴氢化物）和不希望的镍氢化物。镍氢化物会通过内层、反马氏规则机制导致线性产物生成及其他副反应。这一问题在涉及多种烯烃的氢烯基化反应中被进一步放大，两种起始原料和产物都是烯烃，都可能被镍氢化物降解。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。
针对这一关键科学问题，Ryan A. Shenvi教授课题组提出了一种通过“金属氢化物选择”策略实现高效、高选择性的交叉和支链选择性氢烯基化反应的新方法。
作者设想了一个双重解决方案来实现交叉和支链选择性的氢烯基化。首先，可以通过用钴选择性还原-质子化过程取代氢化物试剂来避免镍氢化物的生成。其次，一个合适的钴配合物可能在 MHAT 中优先与线性烯烃反应，同时保护溴代烯烃偶联配偶体以及支链烯烃产物。由选择性 MHAT 和笼内塌缩产生的烷基钴物种可以截获溴代烯烃氧化加成产生的烯基镍物种，然后经历金属交换，最终还原消除后得到支链产物。
图2. 反应优化（图片来源：Science）
本文中，作者报道了通过选择性地在镍催化剂存在下生成钴氢化物（称之为金属氢化物选择）来实现这些计划，从而实现了高效的交叉和支链选择性氢烯基化反应。通过条件筛选，最佳条件为：在催化剂Co-1（一种具有空间拥挤骨架的钴-卟啉配合物）、NiBr2(dtbbpy)、还原剂锰粉和质子源2,6-二甲基吡啶鎓四氟硼酸盐Lut·HBF4的共同作用下，成功实现了模型底物4-苯基丁烯与溴代烯烃的高效、高选择性偶联，以83%的分析产率得到支链烯烃产物。
氢烯基化的效率与salen骨架的空间位阻直接相关（图2B）。本文中，四甲基乙烷骨架可能通过空间排斥使 Co-烷基键不稳定，从而促进金属交换，并防止Co-H与溴代烯烃和产物烯烃反应。
锰是一种弱得多的还原剂，当与弱酸（如二甲基吡啶鎓盐）配对时，能有效地将 Co(II)salen 配合物转化为Co(III)-H（图2, C和D）。将锰的适中施加电位与Co(II)的电位进行比较，表明钴氢化物的形成机制不同于逐步电子转移-质子转移。相反，1H NMR滴定实验表明Co-1和Lut·HBF₄ 之间存在络合，支持了Co-H形成的质子耦合电子转移机制。这些温和的试剂提供了进入Co(III)-H所需的狭窄电位窗口，但避免了烷基-Co(III)还原和Co(III)-H 还原，后者可能导致均裂不稳定的烷基-Co(II)或析氢反应。
合适的酸需要满足多个标准：(i)形成Co-H，(ii)绕过Ni-H，(iii)防止共轭碱抑制所有金属物种，以及(iv)避免有机金属中间体的质子脱金属。仅将反应产率与pKₐ（在MeCN中）相关联是不够的，因为更强的酸、更弱的酸和等电位的酸都无法产生3a（图2D）。2,6-二甲基吡啶鎓盐促进了Co-H反应活性，但质子脱溴极少。二甲基吡啶鎓酸的邻位甲基对于避免共轭碱使催化剂失活至关重要。此外，反应效率取决于抗衡离子，与 BF₄⁻ 相比，（拟）卤化物提供的产率较低。这种效应可能源于抗衡离子调节锰还原电位的能力、作为影响催化金属中间体形态的辅助配体，或最小化反应中的水含量（Lut·HBF₄ 吸湿性较低，易于在环境气氛中称量）。
Lut·HBF₄ 与钴和镍循环各自的兼容性与其在双催化中的功效相关。值得注意的是，每种催化剂单独消耗烯烃和溴代烯烃，但两者一起则产生交叉产物。
图3. 底物范围（图片来源：Science）
作者使用代表性的线性烯烃评估了氢烯基化反应中溴代烯烃的范围，以探究具有不同取代模式的多种溴代烯烃（图3）。大多数使用图 2 中的条件提供了中等至良好的产率，而 1,1-二取代的溴代烯烃需要 MgBr₂ 来调节锰的电位。反式-1,2-二取代的溴代烯烃是极好的底物，即使是四取代的溴代烯烃也能以合理的产率进行反应。值得注意的是，未保护的碱基（如胺和嘧啶）并未阻止氢烯基化，因为整体酸性条件缓和了它们的碱性；Lewis碱性基团的盐酸盐也可以使用而不产生干扰。
烯烃范围在潜在反应性官能团中表现出极佳的广度，包括烷基溴、环氧化物、醛和酮，这些官能团无法耐受最先进的氢烯基化方法中使用的超化学计量的强碱。其他值得注意的底物包括二茂铁和有机硅烷，它们都没有阻止催化反应，并且耐受还原剂、酸和催化中间体。与之前对钴-salen 氢化物的研究一致，MHAT 过程可以与位阻烯烃反应形成叔自由基，但在线性和中等环状底物中会发生氢化和通过逆向 MHAT 的竞争性异构化。然而，小环能够抵抗异构化，并能够形成具有挑战性的、以前难以获得的带有季碳桥头的并环结构。
图4. 探索金属氢化物选择的普适性（图片来源：Science）
将反应条件用于烯醇三氟甲磺酸酯（在多步合成中很方便）需要对本文的最优条件进行微调。以dtbbpy为配体时，哌啶三氟甲磺酸酯4a仅生成18%的支链烯烃3a，而当使用三联吡啶和菲咯啉配体并结合LiBr时，产率提高到了81%，这可能是通过模仿MgBr2对锰还原电位的影响实现的（图4A）。从复杂酮类化合物出发可以方便地获得烯醇三氟甲磺酸酯，从而实现了与单环、双环（稠环、桥环、螺环）、多环和大环底物的偶联（3ak-3aw）。用Mn/Lut·HBF4 替代硅烷在烯醇三氟甲磺酸酯上取得的成功，促使作者重新审视氢芳基化反应，该反应以前在硅烷条件下仅限于碘代芳烃（图4B）。事实上，烯醇三氟甲磺酸酯的偶联条件使得使用丰富且廉价的溴代芳烃（6a-6m）也能实现支链选择性的氢芳基化，这些溴代芳烃包括带有碱性苯胺（6l）和硫醚（6m）的杂环。这种Mn/Lut·HBF4 还原周转机制似乎对MHAT催化具有普适性，因为烯烃异构化也能发生（图4C），表明这些简单、常见的试剂具有广泛的应用前景。
图5. 合成应用（图片来源：Science）
通过将氢烯基化与MHAT体系中最近开发的其他外层交叉偶联反应相结合，溴代烯烃可以作为双自由基合成等价物，用于模块化组装烷基取代的季碳中心（图5A）。如氢烯基化反应之后可以进行季碳化氢烷基化（8）和氢苄基化（9），分别形成邻位的三级-四级甚至四级-四级中心。使用带有侧链亲电试剂的线性烯烃，揭示了一个通用的环化方案：通过氢烯基化进行片段偶联，随后进行Heck环化，形成了一个形式上的“4+1”环化，生成具有罕见螺环核心的三环产物（10）（图5B）。Heck环化所需的芳基三氟甲磺酸酯亲电试剂在氢烯基化反应中得以保留。将氢烯基化反应应用于合适的结构单元，能够快速、模块化地合成天然产物五味子双环素G（schibutibun G），这是一种来自双色五味子的苯丙烷二聚体，含有一个苯酚基团，无需保护即可直接偶联（图5C）。
总结
Ryan A. Shenvi教授课题组通过双催化选择性地交叉偶联烯烃，也克服了在没有两种催化剂同时存在时发生的背景底物降解，这是一种显著的协同效应，可实现支链选择性并生成密集官能化的产物。该方法不仅实现了高交叉和支链选择性的烯烃偶联，具有优异的官能团耐受性，而且显著提升了现有的加氢芳基化等反应。其核心在于精确的还原/质子化条件控制，为复杂烯烃和支链分子的高效、模块化合成提供了强大工具。
文献详情：
Chunyu Li, Xu-cheng Gao, Yu Irie, Milo A. Smith, Ryan A. Shenvi*. Cross- and branched-selective hydroalkenylation by metal hydride selection. Science, 2026, https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb2389
长按扫码，查看原文
热门跟贴