Cancer Res | 刘静/郝继辉：揭示SDC1⁺ CAF打造肿瘤“乳酸超级工厂”驱动放疗抵抗|介导|免疫性疾病|刘静|放疗|细胞|肿瘤|郝继辉

放疗能通过暴露新抗原引发抗肿瘤免疫反应，从而与免疫治疗产生协同增效作用。然而在临床实践中，部分肿瘤对放疗表现出显著的抵抗性——放疗不仅未能有效启动免疫系统，反而诱发了肿瘤微环境恶性重塑，进而导致严重的免疫抑制甚至加速肿瘤远端转移。

近日，复旦大学附属肿瘤医院刘静教授与天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授团队在Cancer Research期刊在线发表题为The SDC1-ENO1 Axis in Cancer-Associated Fibroblasts Generates a Lactate-Rich Microenvironment that Drives TumorRadioresistance。的研究论文，带来三阴性乳腺癌放免治疗新进展。

研究发现放疗诱导 SDC1 ⁺ CAF 为三阴性乳腺癌 “ 乳酸超级工厂 ” 。在放疗过程中，作为基质核心成分的肿瘤相关成纤维细胞（ CAF ）同样不可避免地接受辐射。基于对临床手术标本的深入剖析，团队率先鉴定出一类以高表达 SDC1 为特征的基质分泌型 CAF （ matCAF ）。这类 SDC1 ⁺ CAF 是放疗过程中肿瘤微环境恶性演进的关键驱动者，具备极强的乳酸生成与外排能力，导致大量乳酸在微环境中蓄积，最终促成了 “ 代谢型免疫沙漠 ” 的形成。深入机制研究表明，放疗可通过 TGF-β-Smad/Sp1 信号途径诱导 CAF 上调 SDC1 表达。高表达的 SDC1 随后通过 “ 双管齐下 ” 的策略维持了 CAF 的高乳酸代谢：一方面 , SDC1 利用其胞质 C 端结构域与糖酵解关键酶 ENO1 的 TIM 桶状结构域发生直接互作，竞争性阻断了 E3 泛素连接酶 FBXW7 对 ENO1 的泛素化降解，稳固了细胞的高糖酵解状态；另一方面 SDC1 上调 MCT4 打通了乳酸向胞外分泌的 “ 高速通道 ” 。

SDC1 ⁺ CAF 介导的乳酸大量释放，一方面促进肿瘤干性，另一方面对肿瘤浸润免疫细胞的功能产生了毁灭性打击。该酸性微环境显著诱导了 cDC1 细胞的凋亡，并大幅削减了具有杀伤活性的效应细胞浸润。与此同时，微环境中耗竭型免疫细胞的比例急剧攀升。这种由代谢介导的免疫抑制严重抵消了放疗本应带来的微环境激活效应。为破解放免联合治疗耐药困境，本项目着眼于靶向 SDC1 ⁺ CAF 的转化潜力，创新性地引入抗 SDC1 抗体药物偶联物（ ADC ） ——Indatuximab Ravtansine （ BT062 ）。与传统利用 ADC 直接杀伤肿瘤实质细胞的思路不同，本研究将其重新定义为 “ 微环境重塑剂 ” 。通过靶向阻断 SDC1-ENO1 轴介导的乳酸生产网络，该策略有望瓦解代谢免疫沙漠，为实现 “ 靶向微环境 - 放疗 - 免疫 ” 三联疗法的协同增效提供了坚实的临床前证据。