题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD），是全球最常见的慢性肝病，影响着全球约25%的人口，MASLD可进一步发展为脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化甚至肝癌。MASLD/MASH已成为肝癌的重要病因之一，数据显示，约每年约有3%的MASLD患者进展为肝细胞癌。
在治疗方面，尽管免疫检查点抑制剂在晚期肝癌治疗中取得了突破性进展，但临床研究显示，MASH相关肝癌患者对免疫治疗的应答并不理想。
Resmetirom（瑞美替罗），是2024年获批的全球首个THRβ（甲状腺激素受体β）激动剂，用于治疗MASH及肝纤维化。然而，尚不清楚其在MASH相关肝癌中的疗效。
近日，香港大学研究团队在"Hepatology"期刊上发表了一篇题为" Repurposing Resmetirom suppresses MASH-associated hepatocellular carcinoma, with mechanistic implications of MDK/LRP1-mediated metabolic reprogramming and immunosuppression "的研究论文。
研究显示，已获FDA批准用于治疗MASH的药物Resmetirom，可通过靶向MDK/LRP1信号轴，显著抑制MASH相关肝癌的发展，为MASH相关肝癌提供了「老药新用」的治疗策略。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队构建了多种临床前小鼠模型，并结合单细胞RNA测序等技术，系统绘制了从MASH、肝纤维化到肝癌发生过程中的细胞与转录组动态图谱，分析了Resmetirom治疗MASH相关肝癌的潜力。
结果发现，在多种MASH相关肝癌小鼠模型中，Resmetirom治疗不仅显著减轻了肝脏脂肪变性，还能显著降低肿瘤负荷，展现出"一箭双雕"的优势。
单细胞测序显示，肝星状细胞与异常增生肝细胞中高表达的MDK蛋白，并通过与巨噬细胞表面LRP1受体结合，诱导肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤进展。
值得注意的是，Resmetirom治疗可显著降低MDK表达，并恢复THRβ和脂解相关基因的水平，通过靶向MDK/LRP1发挥双重作用：一方面改善肝脏脂质代谢异常，抑制脂肪生成、促进脂解；另一方面阻断肿瘤相关巨噬细胞向M2型极化，逆转肿瘤免疫抑制微环境。
此外，研究还发现，MDK抑制剂与Resmetirom联合使用，可协同抑制肿瘤生长，显示出更强的抗肿瘤效果，其治疗效果优于单一药物。
图：论文截图
临床数据分析显示，人类肝癌组织中MDK高表达，与非病毒性、非酒精性肝癌患者的无复发生存期缩短显著相关，提示MDK是MASH相关肝癌的潜在治疗靶点。
研究团队指出，鉴于Resmetirom已获批上市，这一发现有望快速转化临床应用，为MASH相关肝癌这一缺乏有效治疗手段的疾病提供了潜在治疗方案。
参考文献：
https://journals.lww.com/10.1097/HEP.0000000000001675
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