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2026 年 3 月 20 日，诺华宣布以20亿美元首付款收购 Synnovation Therapeutics 的全资子公司 Pikavation Therapeutics。Pikavation 拥有一系列针对泛突变体的选择性 PI3Kα 抑制剂项目，其中包括泛突变选择性 PI3Kα 抑制剂 SNV4818。诺华旨在探索治疗 HR+/HER2- 乳腺癌患者（约 40%的 HR+/HER2-乳腺癌患者存在 PIK3CA 突变）的下一代疗法，以增强其乳腺癌产品线。
Synnovation 的泛突变选择性 PI3Kα 抑制剂
by
TiPLab 木桃
Synnovation 由一支世界一流的药物化学团队创立，管理团队成员此前都在 Incyte 合作超过十年，参与研发了五种已获批准的小分子药物。
SNV4818旨在选择性靶向乳腺癌中的 PI3Kα 突变，包括 H1047X （位于 kinase-domain）和 E545/542X 突变体（位于 helical-domain），同时不影响野生型 PI3Kα，从而减少不良副作用并提高耐受性，可与 CDK 抑制剂以及内分泌（激素）疗法联用。SNV4818 目前正在进行 1/2 期临床研究，临床前研究显示，SNV4818 对常见的 PIK3CA 突变具有显著活性，并且对正常酶具有明显的选择性。
PI3Kα抑制剂类药物的潜力因缺乏对野生型 PI3Kα的选择性而受到限制。第一代 PI3Kα亚型抑制剂不能有效抑制突变型 PI3Kα，并且由于抑制野生型 PI3Kα而导致显著的毒性，包括口腔炎、高血糖、腹泻和皮疹。
泛突变选择性抑制剂能够扩大治疗指数，从而提高靶点抑制率、延长治疗持续时间和增强临床疗效，同时降低毒性。
SNV4818 与竞争分子的区别在于其对 H1047X 具有优异的选择性，而对相关的 E545/542X 突变体具有中等的选择性。
目前，已获批的 Piqray（诺华）和Itovebi（罗氏）均能靶向 PI3Kα 的突变型和野生型，因此都伴有一些副作用。
礼来放弃了其 H1047R 突变特异性抑制剂 LY3849524 并在2025年收购了 Scorpion Therapeutics 研发的一种突变选择性抑制剂 STX-478（tersolisib），目前也处于早期试验阶段。
SNV4818 的确切化学结构目前并未公开，结合其专利保护情况可能是一种含氮三环化合物。
Synnovation 的关于PI3Kα选择性抑制剂的化合物专利家族集中在2023年上半年和2024年递交，涉及不同的通式，其中最大的一个专利家族是PCT/US2023/065937。
其中，PCT/US2023/065937涉及PI3Kα选择性抑制剂的通式化合物，在中美欧均处于审查阶段。在实施例中，分别测定了特定化合物对于SKBR3 (PIK3CA WT)、MCF7(PIK3CA E545K)和T47D(PIK3CA H1047R)细胞的IC50值。
其他还有几个专利家族涉及PI3Kα选择性抑制剂的化合物通式，比如：PCT/US2023/023577、PCT/US2023/024811和PCT/US2023/063641。
2024年递交的PCT/US2024/051504则涉及能够调节 PI3Kα 活性的三环化合物，通式限定更为具体。
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