2026年3月20日，由广东省医学会主办，广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省心血管病研究所、广东省医学会心血管病学分会协办的第27届南方心血管病学术会议在广州隆重开幕。会议期间，心肌病专题论坛顺利召开，复旦大学附属中山医院张书宁教授受邀作专题报告，系统梳理了肥厚型心肌病心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）的循证证据，并分享了中山医院真实世界研究。
一、肥厚型心肌病（ HCM）的定义与诊断标准
肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心肌疾病，其致病根源主要与肌小节相关。
确诊标准：超声心动图或者磁共振检查显示左心室舒张末期任意部位室壁厚度≥15 mm或致病基因检测阳性者，或遗传受累家系成员检查发现左心室壁厚度≥13 mm可确诊。
患病率方面，全球基于超声心动图筛查的HCM患病率为1/500；中国经年龄、性别校正后，基于超声心动图筛查的HCM患病率为80/10万。
二、HCM的临床特点与风险
HCM会显著降低患者生活质量，同时增加心脏性猝死风险，其中梗阻性HCM所引起的身体与心理负担会对患者的健康相关生活质量（HRQoL）产生负面影响。2020年一项纳入91例HCM合并心衰患者的研究，采用KCCQ量表评估HRQoL，结果显示中位KCCQ总分为67分，提示患者HRQoL中度受损。
值得注意的是，HCM是年轻人心脏性猝死的主要原因。美国一项注册登记研究纳入了1435例青年竞技运动员的心脏性猝死病因分析显示，HCM是主要原因占比约44%。
HCM可引发多种症状，影响患者正常生活。HCM可能导致的疾病症状主要包括胸痛、疲劳、呼吸困难、心悸、晕厥；同时还可能导致多种严重并发症，进一步增加死亡风险，具体数据如下：
1）心衰：两项共纳入约5500例HCM患者的研究显示，HCM患者中心衰的预计患病率为22%~43%；
2）房颤：HCM患者罹患心房颤动的可能性较普通人群高出6倍；
3）卒中：有卒中或其他全身性血栓栓塞风险的HCM患者约有6%；
4）更高死亡率：相比普通人群，HCM患者死亡率显著升高，其中20~29岁青年患者死亡率＞4倍，50~69岁老年患者死亡率≥3倍。
三、发病机制-横桥失衡是根源
过量的肌球蛋白-肌动蛋白横桥形成，是HCM的核心发病机制。正常情况下，肌球蛋白存在三种形态，即DRX（无序松弛状态）、SRX（超松弛状态）和“结合”状态，而HCM患者的DRX与SRX比例失调，DRX状态比例增加、SRX状态比例减少，最终导致肌球蛋白-肌动蛋白横桥过度形成。
这种过度形成的横桥会引发三大问题：心肌过度收缩、舒张功能受限、心肌过度能耗，进而导致HCM的一系列临床症状与并发症。
四、机制突破：从病理根源干预
心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）的出现，开启了梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）治疗的新纪元。Braunwald E教授曾于《新英格兰医学杂志》中阐述了CMI的作用机制：CMI通过降低心肌肌球蛋白重链ATP酶的活性，促使整体肌球蛋白群从无序松弛状态转变为节能的超松弛状态，从而减少横桥形成，降低肌球蛋白强结合状态时间与总循环时间的比值，降低心肌收缩力。
多项随机对照（RCT）临床研究确立疗效基线，真实世界研究（RWS）拓展长期获益，其中玛伐凯泰作为CMI类药物的代表，积累了丰富的全球及中国临床数据。
（一）CMI（玛伐凯泰）全球真实世界研究数据
01
全球多中心真实世界COLLIGO-HCM研究
该研究为全球多中心（美国、加拿大、英国、澳大利亚和以色列）观察性研究，旨在收集和分析玛伐凯泰在国际真实世界环境中用于症状性梗阻性HCM患者的使用情况，数据来源于全球HCM中心的现有医疗记录和电子登记库，为回顾性分析。
研究共纳入278例患者，其中23.2%为黑人、5.4%为亚裔、4.3%为中东或北非裔。基线时，54.7%的患者为NYHA Ⅱ级，45.3%为NYHA Ⅲ级；92.8%的患者使用背景药物（如β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂、丙吡胺），7.2%以玛伐凯泰单药起始治疗，中位随访时间为29.3（IQR: 13.9~48.3）周。
研究结果显示：
1）可使大部分LVOT梗阻缓解且长期有效：治疗第36周时，90.3%患者平均静息LVOT压差≤30 mmHg，76.8%患者平均Valsalva LVOT压差≤30 mmHg（图1）；该比例至第96周时仍保持稳定。
图1. 基线至96周静息和Valsalva LVOT压差变化
2）NYHA心功能分级持续改善：治疗12周时，86.5%（180/208）患者NYHA心功能分级达到Ⅱ级或以上，至24周时该比例升至94.5%（153/162），且改善效果持续至第96周（图2）。
图2. 基线至96周NYHA心功能分级
3）单药治疗效果良好：第9个月时，玛伐凯泰单药治疗组和联合背景治疗组，分别有94.7%和87.3%的患者静息LVOT压差≤30 mmHg；分别有94.7%和86.9%的患者Valsalva LVOT压差≤50 mmHg。
02
美国Optum Market Clarity数据库真实世界研究
该研究为自身对照研究，使用Optum Market Clarity数据库的关联索赔数据和电子健康记录数据，纳入2022年4月28日-2024年8月31日期间，患有症状性梗阻性HCM且至少有1次玛伐凯泰药房索赔记录的554例成人患者。患者梗阻性HCM平均病程为4.3±3.5年，平均随访8.6±6.6个月。
研究结果显示，玛伐凯泰治疗后，梗阻性HCM患者的HCM相关、HCM症状相关、心血管相关以及全因住院和急诊就诊率均显著下降。
03
基于TriNetX医疗数据库的美国大样本真实世界研究
该研究利用TriNetX医疗网络的回顾性电子健康记录数据确定研究人群，纳入2022年4月28日至2024年8月31日期间确诊梗阻性HCM的成人患者，排除接受过室间隔减容术、随访＜30天或＜12周（确保药物暴露时间）、基线有HFrEF/室速/心室颤动/心脏骤停病史的患者，最终纳入12784例患者，其中玛伐凯泰组550例（接受玛伐凯泰联合常规药物治疗），常规药物治疗组12234例（仅接受β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、抗心律失常药等常规治疗）。
研究结果显示：
1）降低复合心血管死亡事件风险近50%：采用逆概率加权的多变量Cox比例风险分析显示，与常规药物治疗相比，玛伐凯泰治疗可使复合结局风险显著降低（HR=0.51，95% CI：0.28~0.93，P=0.026）。
2）安全性良好：玛伐凯泰组和常规药物治疗组HFrEF发生率均较低（0.2% vs 1.0%），心力衰竭住院事件发生率也较低；在无既往房颤病史的队列中（n=9384），两组新发房颤发生率分别为6.4%（27/424）和7.2%（647/8960），经逆概率加权（IPW）的多变量校正Cox模型分析，两组无统计学差异（HR 0.84，95%CI：0.55~1.27，P=0.41），提示玛伐凯泰未显著增加oHCM患者新发HFrEF和新发房颤发生率。
（二）CMI在中国的治疗策略
01
EXPLORER-CN研究
该研究为多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估CMI对中国症状性梗阻性HCM患者的临床长期疗效，共纳入中国12家中心的81例有症状的梗阻性HCM患者。采用低于全球Ⅲ期研究（5 mg/日）的起始剂量（2.5 mg/日），且主要疗效终点选择了更符合中国临床实践特点的Valsalva激发的左心室流出道（LVOT）峰值压差变化?。这也是CMI唯一在中国人群单独开展的Ⅲ期临床研究。
02
中山医院真实世界研究
该研究旨在真实世界中评估CMI对症状性梗阻性HCM患者的临床长期疗效，纳入自2024年10月至2025年8月中山医院开始使用CMI治疗的梗阻性HCM成人患者，核心研究结果如下：
（1）CMI治疗12周的疗效与安全性
1）LVOT压差显著降低：治疗第4周时，平均Valsalva LVOT压差下降至57±27 mmHg，第8周和第12周时分别为53±26 mmHg和49±25 mmHg；平均静息LVOT压差第4周下降至39±27 mmHg，第8周和第12周时分别为36±26 mmHg和32±23 mmHg（图3）。
图3. 基线至第12周时LVOT压差变化
2）NYHA分级显著改善：102例接受CMI治疗的患者中，NYHA分级改善≥1级的比例为83%，改善≥2级的比例为45%；第4周、8周、12周时NYHA I级患者的比例分别为34%、46%、67%，获益持续上升（图4）。
图4. 基线至第12周NYHA分级患者比例
3）NT-proBNP降低，耐受性良好：治疗第4周时平均LVEF为64±3%，第8周和第12周时分别为64±4%和65±4%；平均NT-proBNP水平从基线的1102.7±1114.9 pg/ml下降至12周时的320.2±406.2 pg/ml。
（2）CMI治疗24周的疗效与安全性
1）LVOT压差进一步降低：CMI可持续降低患者静息LVOT压差和Valsalva LVOT压差，获益在第4周（首次随访）即观察到，并持续至第24周，第24周时两项压差均低于LVOT梗阻的阈值标准（＜30 mmHg）。
2）NYHA分级进一步改善：与基线相比，62%、83%、90%的患者分别在第8、12、24周时NYHA分级改善≥1级；第12周和第24周时，分别有67%和75%的患者NYHA分级达到I级。
3）血流动力学应答良好：超过70%的患者在第24周达到“完全血流动力学应答”。
4）耐受性良好：102例接受CMI治疗24周的患者中，仅2例（1.9%）患者LVEF降至50%，1例（0.9%）因心力衰竭住院。
02
CMI对特殊类型HCM患者的疗效分析（短期12W数据）
1）累及心尖部的HCM患者：CMI降低压差的效果虽不如经典型HCM明显，但在症状改善、NT-proBNP降低方面效果显著，与经典型HCM一致。
2）不同初始压差水平的HCM患者：对于L-LVOTG（初始低压差）患者，CMI治疗后压差降幅有限，但症状改善、NT-proBNP降低效果明显，与H-LVOTG（初始高压差）患者效果一致。
3）合并乳头肌水平梗阻的HCM患者：CMI对累及mid-LVO（室腔中部梗阻）患者的压差降低效果不如oHCM（左室流出道梗阻）患者，但症状改善、NT-proBNP结果与LVOTO患者一致。
04
CMI剂量调整的相关研究
增加CMI剂量可进一步提高药物疗效，且耐受性良好。对于ApHCM（心尖部肥厚型心肌病）、L-LVOTG（初始低压差）人群，使用2.5 mg CMI时，LVOTG改善效果不如普通oHCM人群，但将剂量增加至5 mg后，LVOTG改善效果显著提升。这表明，此类特殊人群的CMI治疗方案与常规oHCM人群存在差异，值得进一步探索。同时，无论使用2.5 mg还是5 mg CMI，患者整体LVEF水平均安全可控。
总 结
综合全球多中心真实世界研究及中山医院实践经验，心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）是梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的优质治疗选择，核心优势在于可精准靶向致病机制，显著降低LVOT静息及Valsalva LVOT压差，持续改善NYHA心功能分级，且长期疗效稳定。
安全性方面，全球研究及中山医院实践均证实，CMI耐受性良好，不显著增加新发HFrEF、房颤等不良事件风险，患者LVEF维持安全范围，轻微不良反应可通过规范监测有效管控。
针对特殊类型oHCM患者，CMI虽压差改善幅度有限，但症状及NT-proBNP改善效果明确，个体化剂量调整可进一步提升获益，兼顾疗效与安全性。
综上，CMI以靶向治疗优势打破传统治疗局限，兼具显著疗效与良好安全性，结合中山医院本土化经验，为中国oHCM患者治疗提供了可靠的循证支撑。
参考文献
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CCHC2025
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