不久前，派派刚经历了一场小范围的皮肤烫伤。从看到伤处冒起水泡，水泡变瘪结痂直至新皮肤覆盖创面……当时就想：既然皮肤可以自己长出来，那这也算一种再生？
后来得知，皮肤这“恢复如初”的下面，其实藏着结构的丢失和功能的缺陷。仔细一看，烫伤处皮肤颜色和周围不一样了，没有汗毛长出，甚至还变得更加敏感。显然，皮肤这是经历了修复，而不是严格意义上的再生。
有趣的是，最近发表在顶刊《Cell》上的一项研究指出，我们本来是有让皮肤除了愈合，还能让毛囊、血管等复杂皮肤结构重建，甚至恢复功能连接的本事的。只是在出生后不久，这项技能被“锁住”了。打开它，就能实现皮肤完美再生、甚至找到抗衰的线索[1]。
在胎儿手术中，有这么一个令人好奇的现象：胎儿皮肤损伤恢复后几乎不会留疤。而成年人特别是老年人的皮肤，在受伤后却经常留下褪不去的痕迹。
为了弄清楚怎么回事，研究人员做了一个实验：他们在小鼠的不同发育阶段，即胚胎期、出生当天、之后的第2、5、24天（E16.5、P0、P2、P5、P24）人为地制造了皮肤伤口，然后在同一时间观察了这些伤口的愈合情况。
图注：研究设计思路
有意思的是，研究显示，胚胎期损伤的皮肤表现出了高度协调、阶段性推进的再生过程——伤口不仅闭合，多种皮肤细胞都能重新出现，新皮肤具有与正常皮肤相似的形态和结构。而且，这还是一种功能性的再生(冷刺激下能产生鸡皮疙瘩反应)
但出生后，特别是第5天开始，再生能力却出现了明显的丧失：此时虽然表皮伤口能快速愈合，成纤维细胞也能分泌胶原蛋白等来填充真皮，但大多数皮肤细胞都无法再生，伤口处呈现的是近乎无序的:瘢痕形成、免疫细胞浸润、神经纤维异常增多
图注：受伤后7天，未受伤对照和E16.5和P5受伤皮肤的情况（上），实现功能再生（下）
胚胎期出生后第5天，短短5到6天的时间里，皮肤展现出了如此剧烈的再生能力差异，这不仅让这两个时间点成了接下来研究的关键时间
研究人员也唏嘘：原来从这么早开始，皮肤强大的再生能力就被机体主动“闭麦了”。
那是什么原因造成了这种再生能力差异呢？
在分析了近10万个细胞数据后，研究发现，胚胎期受损皮肤主要激活的是与毛囊发生相关的基因。而出生后受损皮肤则上调了与损伤修复、增殖及迁移相关的基因，且伴随着显著增加的炎症细胞，以及一种特殊的成纤维细胞群体（PWF）的出现
图注：P5伤口出现大量PWFs和更强的免疫细胞浸润
功能分析显示，PWF细胞能参与炎症、胶原重塑和轴突导向等多种过程。由于它们只存在于出生后受损的皮肤中，而该阶段的皮肤恰好丧失了再生能力，因此，问题可能就在这些细胞上。
接下来的思路是：从这些细胞中筛选出与再生能力被抑制最相关的那些基因。特别地，研究人员关注了分泌因子的基因，因为分泌因子通常可以和多种细胞相互作用，而且具备破坏再生过程的潜力。
很快他们就锁定了3个目标：Ccl7（趋化因子，经典功能是招募免疫细胞）、Cxcl12（趋化因子，能引导免疫和非免疫细胞）、以及Timp1（基质金属蛋白酶组织抑制剂-1，参与细胞外基质的调控）
图注：过表达3个关键基因的结果
有意思的是，在胚胎伤口愈合过程中提高这3个基因的表达，大多数皮肤细胞类型都没有再重新长出来，伤口处还出现了与出生后皮肤愈合相似的过度神经支配（神经纤维数量和活性显著增加）现象
其中，Cxcl12诱导了最强的过度神经支配，而Timp1则主要促进了伤口处炎症细胞的浸润
那到底是神经变化还是免疫变化导致了出生后皮肤的再生失败呢？
为此，研究人员特意在胚胎伤口里制造了发炎反应（如利用脂多糖模拟细菌感染，增加炎症细胞），结果发现，增加炎症细胞浸润并不会影响胚胎皮肤的再生能力。
但人为诱导胚胎伤口长出更多的神经，则会阻断其原来的再生能力。说明，神经过度支配才是完美再生失败的关键!
基于上述，一个令人振奋的预期是：如果在出生后皮肤伤口处降低神经活动，说不定就能恢复再生能力。
研究人员采用了两种办法来降低出生后伤口床中的神经活动：一是利用肉毒毒素阻止神经递质释放，二是直接去掉一部分感觉神经元
结果两种办法都使出生后受损皮肤里长出了毛囊、立毛肌等结构，且皮肤功能被重建（如神经与肌肉、毛囊进行了正确连接），而免疫细胞水平则变化不大（证明不是炎症少了的益处）。
图注：减少神经支配过度促进出生后损伤皮肤的器官水平再生
在更细的层面上，通过在成纤维细胞PWF中特异性敲除Cxcl12，或在感觉神经元中敲除Cxcl12的受体Cxcr4，也有用。提示出生后皮肤再生失败中PWF-Cxcl12- Cxcr4轴的重要参与
难能可贵的是，这套策略在成年皮肤中同样被观察到。看来，成年皮肤并不是没有完美再生的能力，而可能恰恰是被PWF细胞群介导的Cxcl12- Cxcr4通路给“锁住”了。
然而，即使错过了发育黄金期，成年皮肤的再生潜能依然可以被唤醒。
提到再生能力下降，我们经常提到的是干细胞耗竭和慢性炎症。比如随着衰老，炎症反应会变得更剧烈、持续时间更长，容易把再生过程“带偏”（即更倾向防御清除，而非再生重建）。
哈佛这篇研究则围绕受伤皮肤再生，提到了出生后一种特殊成纤维细胞群体诱导的神经过度支配问题。这让派派想到了去年在《Science》上发表的一篇研究：
它同样证明了在哺乳动物体内原本存在一个与耳廓再生相关的基因——Aldh1a2（编码合成视黄酸的酶）
而在进化过程中，某些物种（如小鼠、大鼠）关闭了相关的遗传开关，主动放弃了这种能力。补充视黄酸或基因手段激活Aldh1a2，可以重启耳廓再生[2]。
这很有意思，都体现了演化的折衷：为了适应生存，机体选择“结疤”而非“再生”。
图注：物种再生能力的强弱可视为在特定生存压力下形成的结果（如哺乳动物更偏向利用神经加速愈合和防御，蝾螈则用来维持再生程序）
那我们要借鉴什么呢？并非对抗进化长久建立起来的生存策略，而是能否在合适时机，通过各种手段，在局部、暂时关掉某些“生存模式”，从而打开“再生模式”，来对抗衰老
例如，逆转皮肤功能年龄，或许可用衰老细胞清除剂干预PWF、肉毒毒素（已被批准用于多个医疗和医美适应症[3,4]）老药新用、发明更多的Cxcl12拮抗剂（Cxcl12-Cxcr4轴已在老年纤维化等领域被关注，Cxcr4拮抗剂也有临床基础[5,6]）……
诚然，衰老的皮肤环境将会更复杂，干预也将更具挑战。
另外，“器官级再生”概念也带给了我们一些启示。
胚胎受损皮肤再生，并不是单纯愈合，而是在系统重建——不仅恢复皮肤复杂的结构，还同步恢复功能连接。再生实力超群的蝾螈，也是在几十天内重建出完整的免疫器官，随后恢复其关键功能[7]。
对比来看，传统皮肤抗衰——无论激光、玻尿酸还是视黄醇——更多停在外观优化和局部修补上，既难触及功能层，也需要长期反复去维持。
而未来的重点是如何恢复干细胞活性、重建微环境以及恢复再生信号网络，让皮肤不止看起来年轻，也能像年轻时一样去工作。
参考文献
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