Neuron | 破解焦虑的神经密码：当大脑的“节拍器”失控|neuron|强直|神经元|节拍器|负面情绪

焦虑，是现代社会中一种普遍而令人困扰的情绪体验。它可能源于生物学因素和心理因素，可能来自某种生理状态的突然改变，近年更多见的是源自工作压力、人际关系的紧张等社会环境因素。然而，焦虑究竟是如何在大脑中产生的？它的背后是否存在某种可以被“看见”的神经活动规律？

2026年3月27日，南京医科大学卢应梅、韩峰教授团队联合美国芝加哥大学徐宇君教授在Neuron杂志上发表了题为Molecular brake on firing pattern transitions in MHbChAT neurons to mediate nicotine withdrawal-induced anxiety 的研究论文。该研究以内侧缰核为切入点，围绕焦虑障碍的电生理与分子机制开展系统研究。非常有趣的是，研究发现内侧缰核腹侧区域乙酰胆碱能（ vMHbChAT）神经元的放电模式发生显著转变，这一变化在焦虑行为的产生中发挥关键作用。进一步机制研究表明，RNA结合蛋白Pum1通过调控T型钙通道Cav3.1的表达，参与调节神经元放电模式，从而介导焦虑情绪的发生。

内侧缰核是大脑深处的“情绪枢纽”

在大脑复杂的神经网络中，有一个形如缰绳的结构——内侧缰核（Medial Habenula，MHb）。它虽然不为大众所熟知，却是连接前脑与中脑的关键枢纽，在情绪调控中扮演着重要角色。研究团队将目光聚焦于此，试图探寻焦虑背后的神经活动规律。

研究人员首先通过动物实验模拟了一种特定情境下的焦虑状态，并利用c-Fos染色与光纤钙信号记录技术，实时监测内侧缰核腹侧区域一群特殊的乙酰胆碱能神经元（vMHbChAT）的活动。结果发现，当焦虑状态出现时，这群神经元被显著激活，提示它们与焦虑情绪的产生密切相关。

从“强直”到“簇状”：放电模式的逆转

那么，这些神经元究竟是如何“编码”焦虑的？研究团队运用在体电生理与离体膜片钳技术，对神经元的放电模式进行了精细解析。结果发现，在生理状态下，vMHbChAT神经元呈现出一种稳定、规律的“强直放电”模式—就像节拍器均匀地敲击，维持着情绪的平稳。

然而，在焦虑状态下，这些神经元的放电模式发生了根本性的转变：原本规律的放电突然变得高频、爆发，形成了“簇状放电”。这种放电模式的变化，就像是原本舒缓的乐曲突然变成了激昂的鼓点，瞬间改变了整个系统的运作状态。

为了验证这种放电模式的转变是否直接导致了焦虑，研究人员采用光遗传学技术，一种可以用光精确控制神经元活动的手段，诱导 vMHbChAT神经元产生簇状放电。结果引起研究者极大兴趣：仅仅是通过人为制造这种放电模式的转变，就足以让原本平静的动物表现出明显的焦虑样行为。这一发现首次证明，神经元的放电模式本身，就是焦虑情绪产生的直接驱动力。

分子层面的“调音师”：Pum1与Cav3.1

那么，是什么原因导致神经元的放电模式从“强直”转向“簇状”？研究团队进一步深入分子层面，通过转录组测序等技术，发现了两个关键的“调音师”：T型钙通道Cav3.1与RNA结合蛋白Pum1。 Cav3.1是一种位于神经元膜上的低电压门控钙离子通道，它节律性放电、反跳去极化以及爆发性放电中放电的产生中发挥关键作用，因此被认为是调控神经元放电模式转换的重要离子通道基础。通过研究发现，在焦虑状态下，内侧缰核Cav3.1的表达显著上调，导致T型钙电流增强，从而使神经元更容易进入“簇状放电”模式。当研究人员通过病毒介导的基因敲低技术降低Cav3.1的表达后，神经元的簇状放电显著减少，焦虑行为也得到了有效缓解。

而Pum1则是调控Cav3.1的“上游指挥官”，发挥着“负向调控”的核心作用。作为一种RNA结合蛋白，Pum1能够识别并结合编码Cav3.1的mRNA（Cacna1g），促进其降解，从而抑制Cav3.1的表达。在焦虑状态下，Pum1的表达下降，削弱了其了对Cav3.1的“刹车”作用，导致Cav3.1积累，进而增强T型钙电流，改变神经元的放电模式，最终促进焦虑样行为的发生。

当研究人员在vMHbChAT神经元中过表达Pum1时，Cav3.1的表达水平被成功降低，簇状放电减少，焦虑行为也得到了显著缓解。这一系列实验清晰地勾勒出一条从分子-离子通道-神经元放电模式-行为表型的纵向调控逻辑链条：Pum1 → Cav3.1 →神经元放电模式→ 焦虑行为，为理解焦虑障碍的分子基础提供了完整机制框架。

临床意义：重新理解焦虑的本质

这项研究的突破性意义在于，它将我们对焦虑的理解从抽象的“情绪”层面，推进到了具体的“神经放电模式”层面。以往，焦虑多被归因于神经递质失衡（如血清素、多巴胺等），相应的治疗策略也主要聚焦于调节这些化学信号。然而，这项研究告诉我们：焦虑的本质，是特定神经环路中放电模式的“物理性”改变，不再只是模糊的化学失衡，而是可以被精确记录与调控的 “节拍器”失控。

更为重要的是，这一发现为焦虑干预提供了全新的切入点。Pum1–Cav3.1分子轴如同一个精细的“节拍调节器”，其失衡直接驱动神经元放电模式异常。未来，通过调控Pum1表达或靶向干预Cav3.1通道功能，有望从根本上纠正异常的放电模式，从而实现焦虑的精准治疗。因此，从“放电模式”这一全新视角出发，不仅深化了我们对焦虑等情绪障碍神经机制的理解，也为开发更高效、更精准的药物或物理干预策略提供了重要理论基础。当大脑的“节拍器”重新恢复稳定节律，焦虑或许将不再是难以摆脱的困扰。