202 6 年 3 月 1 9 日，美国 西北大学 杨仁东 课题组 , 曹圻 课题组 , 与 明尼苏达大学荷美尔研究所 Scott M. Dehm 课题组 合作 在 Nature Communications 在线发表了题为 Tumor-specific lncRNA IGF1R-AS1 trans-regulates chromatin interactions associated with oncogenic MYC signaling 的研究论文 。 该研究 首次鉴定出一种名为IGF1R-AS1的肿瘤特异性长链非编码RNA（lncRNA），并详细阐明了其通过反式作用（trans-acting）重塑染色质三维结构，进而驱动致癌基因MYC表达的全新分子机制，为深入理解肿瘤表观遗传调控机制提供了重要新视角。
转移性去势抵抗性前列腺癌 特异性 lncRNA 的发现
尽管蛋白质编码基因在癌症研究中一直占据核心地位，但人类基因组中约 98% 的序列并不编码蛋白质。长期以来，长链非编码 RNA 被认为是基因组的 “ 暗物质 ” ，但近年来其在癌症中的关键调控作用日益凸显。 尽管已有大量 lncRNA 被发现，但大多数在正常组织中也有表达，且主要通过 “ 顺式 ” 机制调控邻近基因。而真正具有肿瘤特异性表达的 lncRNA 由于在正常组织中缺失，常被常规注释数据库所忽略。 为挖掘此类 lncRNA ， 研究团队通过对 101 例转移性去势抵抗性前列腺癌（ mCRPC ）患者的转录组进行深度分析，发现了 1,344 个尚未被注释的 lncRNA 。 结合表观遗传数据（ H3K27ac ChIP-seq ）进行超级增强子（ SE ）分析 ， 研究人员发现位于 IGF1R 基因座的反义 lncRNA IGF1R-AS1 表现出极强的肿瘤特异性 ，且在 mCRPC 中特异性高表达。通过 TCGA 泛癌数据分析，研究证实 IGF1R-AS1 在前列腺癌及部分肺癌中呈现显著的肿瘤特异性表达，而在正常组织中几乎不表达，提示其具有潜在的致癌功能。
IGF1R-AS1 激活 MYC 转录表达
通过体外及体内（异种移植瘤模型）功能实验，研究 人员 发现，敲低 IGF1R-AS1 可显著抑制前列腺肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，并延缓肿瘤生长。令人意外的是， IGF1R-AS1 的敲低并不影响其顺式基因 IGF1R 的表达，而是导致核心癌基因 MYC 的 mRNA 及蛋白水平显著下调。进一步的 RNA-seq 及基因集富集分析（ GSEA ）证实， IGF1R-AS1 敲低后， MYC 靶基因通路是下调最显著的信号通路。转录因子活性分析也明确将 MYC 列为首要受影响的转录因子。这表明， IGF1R-AS1 以一种非经典的反式作用机制调控远端 MYC 的表达。
反式调控染色质三维结构
MYC 是经典的致癌基因之一，在多种癌症中异常激活，与细胞增殖、代谢重编程及肿瘤进展密切相关。 为了揭示 IGF1R-AS1 调控 MYC 的分子机制，研究者通过 RNA pull-down 联合质谱（ MS ）分析了 IGF1R-AS1 的相互作用蛋白组。结果显示， IGF1R-AS1 能够与染色质重塑复合物（ SWI/SNF 复合物亚基 SMARCA4 和 ISWI 复合物亚基 SMARCA1 ）以及结构蛋白 CTCF 直接结合。
通过 ATAC-seq 、 HiChIP 及 3C-qPCR 等一系列三维基因组学技术，研究发现：
1）IGF1R-AS1 的缺失会导致 MYC 基因座远端特定增强子区域的染色质可及性下降。
2）IGF1R-AS1 通过与 SMARCA4 和 CTCF 的物理结合，作为 “ 分子支架 ” 稳定 SMARCA4 与 CTCF 的相互作用。
3）这种相互作用对于维持 MYC 启动子与远端增强子之间的 CTCF 介导的染色质环至关重要。当 IGF1R-AS1 被敲低时，该染色质环结构被破坏，导致 MYC 转录失活。
临床价值：预测生存期与精准治疗
研究团队通过对 499 例 mCRPC 肿瘤活检样本的转录组及已发表的前列腺癌转录组分析验证了该发现的临床意义 。
1）IGF1R-AS1 作为独立的前列腺癌预后生物标志物： IGF1R-AS1 的表达水平与肿瘤的临床分期、 Gleason 评分等恶性指标呈正相关。在转移性肿瘤中的表达丰度显著高于原位癌和良性组织 。 IGF1R-AS1 高表达的患者出现生化复发的风险显著更高，且总生存期明显缩短 。基于 IGF1R-AS1 调控网络构建的活性评分，其预测患者临床结局的准确性在某些队列中优于现有的 Prolaris 细胞周期进展标志物 。
2）识别高危 / 侵袭性分子亚型： 利用 IGF1R-AS1 调控网络中的特征基因构建了活性评分系统 。该活性评分系统能够帮助临床医生识别出一类极具侵袭性的前列腺癌亚型。 IGF1R-AS1 的活性在 “ 高 MYC 表达且低雄激素受体（ AR ）活性 ” 的肿瘤中显著升高 。同时具有高 IGF1R-AS1 活性和高 MYC 信号特征的患者，其生存结果更差。
3）潜在的治疗靶向价值：由于 IGF1R-AS1 在正常组织中几乎不表达（而在肿瘤中高度特异性表达），靶向该 lncRNA （如使用 ASO 或 CRISPR 技术）可以精准抑制 MYC 通路，同时降低对正常细胞的毒副作用 。
综上所述，该研究不仅确定了IGF1R-AS1是驱动前列腺肿瘤进展的关键因子，还证明了其作为前列腺癌预后和治疗靶点的巨大潜力。通过靶向这种肿瘤特异性的 lncRNA ，可以间接精准抑制 MYC 蛋白，为开发新一代抗癌药物开辟了新途径。
美国西北大学杨仁东 教授 , 曹圻 教授 , 与明尼苏达大学荷美尔研究所 Scott M. Dehm 教授 是该论文的 共同 通讯作者。 博士后 杨永勇 （西北大学） , 王廷友 （西北大学） , Joshua Fry （明尼苏达大学） , 李颖明 （ 明尼苏达大学 ） , 和 孟庆 姝 （西北大学） 分别是该论文的第一和共同第一作者。主要合作者 还 包括 犹他大学 的 刘洋 ， 张晓阳 教授 。
招聘：杨仁东 ( Rendong Yang ) 教授 ， 中国农业 大学博士，博士后师从 于 美国埃默里大学秦昭晖和于天维教授 。 研究关于 癌症基因组学和表观基因组学 。研究论文发表在 Nature, Nature Communications, Cancer Research 和 Clinical Cancer Research 等期刊 上 。 20 22 年加入 西北大学范伯格医学院 ，主要研究 涉及开发用于分析多维组学数据的高精度和灵敏的计算方法，尤其是在使用第二代和第三代测序数据检测和分析遗传和转录组 变异 方面 ，近几年在 Genome Medicine, Bioinformatics, Gi g aScience , Nature G enetics 和 Nature Immunology 等杂志上发表多篇研究论文。目前 杨仁东 团队诚邀 博士和 博士后加盟，欢迎联系 ( https://ylab-hi.github.io/ ) 。
https://www.nature.com/articles/s41467-026-70814-4
转载须知 本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
制版人： 十一
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
BioArt
Med
Plants
人才招聘
近期直播推荐
点击主页推荐活动
关注更多最新活动！
热门跟贴