p53是细胞内关键的“守护者”，通过调控基因表达维持细胞稳态，但其功能异常与多种疾病密切相关。近年来，乳酸化修饰作为一种新型翻译后修饰，在表观遗传调控和疾病发生发展中备受关注。然而，乳酸化如何影响p53的功能，仍缺乏深入理解。此外，阿霉素作为临床常用化疗药物，其诱发的心脏毒性严重限制了应用，亟需揭示其分子机制并寻找新的干预策略。
2026年3月26日，中山大学附属第六医院康亮、曾子威和李文信团队在《Nature Communications》发表了题为“Lacticlation at lysine 145 fosters KAT8-TIP60 complex formation to promote p53 acetylation at lysine 120 and its pro-apoptotic function”的研究论文。该研究首次发现KAT8蛋白第145位赖氨酸可发生乳酸化修饰，并通过调控KAT8-TIP60复合物形成，增强p53的乙酰化水平，进而促进凋亡相关基因表达，揭示了该修饰在阿霉素诱导心脏毒性中的关键作用。
研究首先证实KAT8蛋白在细胞中主要发生L-乳酸化，并通过质谱鉴定出第145位赖氨酸为其主要乳酸化位点。进一步发现，GCN5作为“书写器”直接催化KAT8的K145乳酸化，而SIRT6则作为“擦除器”去除该修饰。在功能层面，K145乳酸化并不影响KAT8的稳定性或细胞定位，而是显著增强其与乙酰转移酶TIP60的结合能力。这种结合促进了KAT8-TIP60复合物的形成，使TIP60能够高效乙酰化p53的第120位赖氨酸。
进一步机制研究表明，p53 K120位点乙酰化后，其对促凋亡靶基因BAX和PUMA启动子的结合能力显著增强，从而激活这两类基因的转录。值得注意的是，KAT8 K145乳酸化状态直接决定了这一过程：在K145R突变（模拟非乳酸化）细胞中，KAT8与TIP60的结合减弱，p53乙酰化水平下降，BAX和PUMA表达降低。
鉴于p53介导的凋亡在阿霉素诱导心脏毒性中的关键作用，研究者进一步在心肌细胞和小鼠模型中验证了这一通路的病理意义。结果显示，阿霉素处理显著增强KAT8 K145乳酸化，促进KAT8-TIP60复合物形成，上调p53 K120乙酰化及BAX/PUMA表达，诱导心肌细胞凋亡。而阻断K145乳酸化则可有效减轻上述效应，降低心脏损伤。
基于该机制，研究团队通过虚拟筛选发现，临床降糖药物格列美脲能够直接结合KAT8，阻断GCN5与KAT8的相互作用，从而抑制K145乳酸化。在细胞和小鼠模型中，格列美脲处理显著降低阿霉素诱导的心脏毒性，且不影响阿霉素的抗肿瘤效果，显示出良好的临床应用潜力。
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