近日，美国FDA加速批准Denali Therapeutics公司开发的创新药Avlayah（tividenofusp alfa）上市，用于治疗亨特综合征（黏多糖贮积症II型）。
此次获批标志着双重突破：既是该领域近20年来的首个治疗新选择，也是FDA首个获批的、利用转铁蛋白受体介导穿越血脑屏障的酶替代疗法。
FDA批准Avlayah的新闻稿
图片来源：FDA官网
01
病理机制与临床需求
亨特综合征是一种罕见的先天性代谢性疾病，是一种由于艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶(IDS)缺乏而导致的遗传相关溶酶体贮积症。该酶负责分解硫酸乙酰肝素（HS）和硫酸皮肤素（DS）两种糖胺聚糖，当酶活性不足时，这些长链糖分子在全身细胞溶酶体中进行性蓄积，触发溶酶体肿胀、氧化应激、炎症反应和细胞死亡。
该疾病的神经系统受累最为棘手。研究显示，HS在脑组织蓄积导致GABA能中间神经元密度显著降低，磷酸化α-突触核蛋白异常聚集，DNA损伤标志物阳性表达，以及抗氧化酶和谷氨酸转运体水平下降——这提示神经退行性过程涉及多通路损伤，而非单纯的代谢废物堆积。
在Avlayah获批之前，亨特综合征的标准疗法为酶替代疗法（ERT），如武田的Elaprase（艾杜糖硫酸酯酶）。这类传统ERT药物通过甘露糖-6-磷酸受体介导的细胞摄取机制发挥作用，能够有效进入外周组织细胞，分解累积的糖胺聚糖（GAGs），从而改善肝脏、心脏、骨骼等外周器官的症状。
然而，传统ERT药物存在一个根本局限：无法有效穿越血脑屏障。血脑屏障是大脑内皮细胞形成的紧密连接结构，具有高度选择性，能够阻止大多数大分子药物（包括传统ERT药物）从血液进入大脑组织。
传统ERT药物难以到达中枢神经系统，无法有效清除大脑内累积的GAGs，也就无法改善亨特综合征（黏多糖贮积症II型）患者的神经系统症状，如认知障碍、行为异常、运动功能衰退等。
因此，尽管每周输注能缓解躯体病变，但患者的认知衰退、行为异常和听力丧失却持续进展，最终在青少年期或因并发症死亡。
这种“外周有效、中枢无效”的困境，使能够穿越血脑屏障的治疗手段成为该领域数十年来最迫切的未满足需求。
值得一提的是，日本JCR Pharmaceuticals公司开发的IZCARGO（pabinafusp alfa）已于2021年在日本获批上市，开创了转铁蛋白受体介导机制穿越血脑屏障的先河。然而，由于获批范围限于日本单一市场，其全球影响力相对有限。
02
Avlayah的科学突破
Avlayah的核心创新在于Denali的TransportVehicle™（TV）平台。该技术通过工程化Fc结构域，使药物获得与血脑屏障上高表达的转铁蛋白受体（TfR）结合的能力，利用受体介导的转胞吞机制实现跨屏障递送。
这一设计的精妙之处在于亲和力的精准调控。研究表明，过高的亲和力会导致载体－受体复合物在内皮细胞内被捕获于内体中，而适度的亲和力则能促进复合物完成跨细胞转运后，于脑侧被释放。在非人灵长类模型中，该技术使生物制剂的脑组织暴露量提高数十倍，且实现广泛分布。
Avlayah是IDS酶与TV平台的融合蛋白，实现了双重机制的协同：
中枢递送与神经保护。通过TV介导的血脑屏障（BBB）穿越，IDS酶直接进入神经元和胶质细胞的溶酶体，分解蓄积的HS。Phase 1/2试验显示，治疗24周后，患者脑脊液HS水平平均降低91%，93%的患者达到正常化。长期随访表明，这种效果持续维持，伴随适应性行为、认知和听力的稳定或改善。
外周组织的全面覆盖。与仅作用于中枢的策略不同，Avlayah通过血液循环分布至全身，通过M6P受体和TV介导的双重机制被细胞摄取。这种“脑-体双效”设计使Avlayah成为首个全面应对亨特综合征多系统表现的整合方案。
FDA基于脑脊液硫酸乙酰肝素（CSF HS）的减少授予加速批准，认定这很有可能预测Avlayah的临床获益。该药同时获得突破性疗法、快速通道、优先审评、孤儿药和罕见儿科疾病认定，使Denali获得优先审评券。
目前，Avlayah的验证性Phase 2/3 COMPASS研究正在进行，该研究的结果将对其能否从加速批准转为完全批准起到关键作用。
03
全球研发进展
药智数据显示，当前全球获批药物仅有4款，分别为百特的环磷酰胺、绿十字株式会社的艾度硫酸酯酶β、Shire plc的艾度硫酸酯酶、JCR Pharmaceuticals的帕滨芙普α。
治疗亨特综合征的上市品种
图片来源：药智数据-全球药物分析系统
在研管线方面，根据Expert Market Research报告，亨特综合症在研品种超100种，涉及50余家公司，呈现技术路径多元化、临床阶段密集推进的特征。其中，Phase II研究占比42.86%，Phase III占比28.57%，显示该领域正处于从技术验证向临床确证过渡的关键阶段。
基因疗法
基因疗法被视为潜在的治愈方案，其核心策略是通过AAV载体将正常IDS基因递送至患者细胞，实现长期酶表达。然而，这一领域近期遭遇重大监管挫折。Regenxbio公司的RGX-121采用AAV9载体鞘内注射直接靶向中枢神经系统，却在2026年2月遭到FDA拒绝。此次拒绝打破了此前业界对基因疗法监管路径的乐观预期。
值得注意的是，RGX-121被拒与Avlayah获批几乎同时发生，这种分化揭示了监管审评的复杂性。据Fierce Pharma报道，关键差异在于审评中心不同（CDER vs CBER）、生物标志物测量全面性，以及数据成熟度。Avlayah测量了更多形式的HS并提交长期随访数据，而基因疗法的长期安全性和持久性仍存在更多不确定性。
底物减少疗法与细胞治疗
底物减少疗法（SRT）提供了另一种干预逻辑。通过小分子抑制GAGs合成的关键酶，减少底物产生，从而减轻溶酶体负荷。Inventiva等公司的在研产品利用小分子天然具备BBB穿透能力的优势，但疗效受限于残余酶活性，且可能带来脱靶效应。SRT的成功将取决于能否在疗效和安全性之间找到最佳平衡点，以及能否与ERT形成互补或替代关系。
更具前瞻性的是细胞治疗策略。英国曼彻斯特皇家儿童医院正在开展亨特综合征基因疗法临床试验，旨在通过一次性基因改造，实现患者自身细胞长期生产缺失的酶，从根本上纠正基因缺陷，而非依赖持续的酶替代治疗。目前临床试验处于早期阶段，主要评估安全性和初步有效性，后续需长期监测患者病情进展。
总体而言，亨特综合征药物研发正处于技术路径分化和监管标准重塑的关键节点。Avlayah的获批确立了酶替代疗法+BBB穿透技术的可行性，基因疗法的监管挫折提示了长期验证的必要性，而细胞治疗和SRT等替代路径仍在探索中。
04
结语
Avlayah凭借其“全身+中枢”的双重机制获批，打破了血脑屏障的治疗壁垒，为全球患者带来了新的希望，也为该领域的药物研发提供了重要的技术参考。
从全球研发进展来看，亨特综合征的治疗已从传统的酶替代疗法，向中枢靶向ERT、基因治疗等多元化方向发展，尽管目前仍面临研发成本高、临床试验难度大等诸多挑战，但随着技术的不断突破和监管政策的持续支持，越来越多的创新药物将逐步推向市场，改变亨特综合征的治疗格局。
注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考来源：
1.药智数据-全球药物分析系统
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560829/
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18060551/
4.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-drug-treat-neurologic-manifestations-hunter-syndrome
5.https://investors.denalitherapeutics.com/news-releases/news-release-details/denali-therapeutics-announces-us-fda-approval-avlayahtm
6.https://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-tividenofusp-alfa-eknm-targeting-neurologic-manifestations-of-hunter-syndrome
7.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-approves-denali-hunter-syndrome-drug-breaking-streak-rare-disease-rejections
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