癌症的早期检测对于提高患者生存率具有决定性意义。小细胞外囊泡（small extracellular vesicles, sEV）由于由细胞主动分泌、在体液中具有良好稳定性，并能够携带来源细胞的多分子信息，被认为是极具潜力的检测载体。然而，sEV在实际应用中仍受到多重限制，包括来源复杂、异质性高以及缺乏稳定可靠的标志物体系，同时也缺少能够实现多分子高效读出的检测技术。
针对这些难题，昆士兰大学和香港中文大学团队近期在Cell Reports Medicine发表题为Early-stage multi-cancer detection through a plasma extracellular vesicle protein signature的文章，为sEV在癌症早期检测中的应用提供了新思路。
图1 本工作的研究思路
（1）标志物发现：基于同源细胞模型建立sEV蛋白特征
团队首先构建了一个同源细胞模型，通过对比正常与癌变的人支气管上皮细胞来源的sEV蛋白组，发现327个差异蛋白，并聚焦于15个具有潜在临床检测价值的胞外蛋白，最终确定4个核心标志物：THBS1、NID1、PTX3、VCAN。图2验证了这些标志物的可靠性：蛋白组学与ELISA结果表明这4个蛋白在癌变细胞来源sEV中显著上调；并且在22种不同癌细胞系（包含非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、食管癌和卵巢癌）中均呈现一致上调趋势。
（2）临床验证：多癌种诊断能力与早期检测潜力
团队随后在250例健康人和514例癌症患者（包含非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、小细胞肺癌）来源sEV中进行了验证。4个蛋白在癌症患者中显著升高，逻辑回归联合模型在多癌种中的AUC达到0.91-1.00，并在高特异性条件下仍保持较高灵敏度。此外，在非小细胞肺癌、食管癌和胃癌中，该标志物组合在I期肿瘤中的检测能力与中晚期基本一致，提示其具有早筛潜力。
（3）检测平台开发：微流控-SERS实现多标志物并行检测
在已验证的sEV蛋白标志物基础上，团队进一步开发了一个微流控结合表面增强拉曼散射（SERS）的检测芯片。该芯片利用非对称电极产生的纳米混合效应增强sEV的捕获和标记效率，同时利用SERS探针实现高灵敏多重标记。
团队首先将健康人样本与已明确诊断的晚期肺癌患者应用于微流控-SERS芯片进行检测。4个蛋白在晚期肺癌患者中均显著升高，且联合后分类性能达到AUC = 1。这表明同一标志物组合在不同检测平台（ELISA → SERS）上具有一致性和可重复性。团队随后将该芯片应用于真实肺癌筛查场景，即肺部良恶性结节的区分。在68例肺结节患者中，该芯片的分类性能达到AUC = 0.85，展现出一定的临床筛查潜力。
（4）机制关联验证：与肿瘤负荷的关系
为了进一步验证该标志物的生物学相关性，团队对肺癌患者术前与术后样本进行了纵向分析。大多数患者在肿瘤切除后4个蛋白表达降低，表明该sEV蛋白特征与肿瘤存在直接关联。
总体而言，这项工作不仅提出了一组具有跨癌种意义的sEV蛋白标志物，更重要的是证明了其在工程化检测平台中的可实现性。该检测策略通过多蛋白协同提高诊断稳定性，同时结合微流控与SERS技术实现高灵敏多重检测，展现出良好的临床转化潜力。
共同第一作者+通讯作者：Richard J. Lobb博士，共同第一作者：周全博士，通讯作者：Matt Trau教授，Andreas Möller教授
原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00111-4
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