Nature | 人类大脑“长寿密码”揭秘——为什么有些人到老依然思维敏捷？|亚群|染色质|海马体|神经元|细胞|长寿密码

撰文 | 言笑

在探索认知衰老的边界时，一个根本性问题始终困扰着科学界：为什么有些人年过八旬依然思维敏锐、记忆超群，而另一些人却在同龄时逐渐陷入认知泥潭？除了经典的 b -淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结这两大病理标志物，我们的大脑是否还隐藏着其他尚未被发现的“青春密码”或“韧性开关”？这一追问将学术界的目光引向了一个已持续数十年、至今悬而未决的争议焦点—— 成人大脑海马体是否真的能持续诞生新的神经元【1-3】？

过去半个世纪，我们主要依赖啮齿动物模型来研究海马齿状回的神经发生，深知这一过程在模式分离、空间学习和记忆巩固中扮演着不可或缺的角色，并且极易在阿尔茨海默病（AD）的病理侵袭下受损【4-5】。然而，人类研究的进展却长期受限于双重瓶颈：（1）技术层面：单纯依赖转录组测序难以精准区分“未成熟神经元”与形态相似的抑制性神经元，更无法追溯驱动神经发生的上游表观遗传调控程序【6】；传统的免疫组化标记物也因物种差异和样本处理条件的波动，屡屡引发结果争议【7】。（2）样本层面：受限于脑组织资源的稀缺性，多数研究聚焦于AD的终末期病理改变，而对病理蛋白沉积已出现但认知功能尚未衰退的临床前过渡阶段，以及那些拥有超常记忆能力、似乎逃逸了衰老轨迹的极端人群——“超级老人”（SuperAgers）——却知之甚少【8-9】。

正是这些技术鸿沟与样本盲区，使得神经发生研究长期停留在“存在与否”的定性争论中【3,10-11】。而如今，随着单细胞多组学技术的成熟，这场争论的焦点正从最初的非此即彼，转向一场更深层的范式跃迁：从“是否存在新神经元”转向“神经发生如何被调控”，从“细胞数量的增减”转向“基因调控网络的动态重塑”【12】，试图在衰老与认知的连续谱系中，寻找那把解码大脑韧性的钥匙。

近日，来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校的Orly Lazarov团队与Jalees Rehman团队合作在Nature杂志上在线发表了一篇题为Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease的研究论文，通过对五类认知状态人群（年轻成人、健康老年、临床前AD、AD患者及超级老人）的355,997个海马细胞核进行配对snRNA-seq和snATAC-seq多组学分析，首次系统绘制了人类海马神经发生的表观遗传与基因调控网络图谱。研究发现，AD早期的神经发生紊乱首先表现为染色质开放性改变，而非基因表达变化，提示表观遗传失调是认知衰退的早期驱动因素；超级老人则展现出独特的神经发生调控特征，既保留了部分年轻态的转录因子活性，又拥有自身特有的调控模块；成功衰老与病理衰老的分水岭在于CA1神经元与星形胶质细胞间兴奋性突触通讯的完整性。该研究为理解人类海马神经发生的分子逻辑、认知韧性的表观遗传基础以及AD早期干预靶点提供了系统性框架。

该研究基于对五类人群死后脑组织的多组学分析，旨在系统解析人类海马神经发生的分子调控机制及其与认知功能的关系。研究样本涵盖：20-40岁认知完整的年轻成人（YA）、认知正常的老年人（HA）、可能进展为阿尔茨海默病（AD）的临床前病理改变者（PCI）、AD患者，以及80岁以上记忆力超常的“超级老人”（SA）。通过对355,997个海马细胞核进行配对单核RNA测序（snRNA-seq）和单核ATAC测序（snATAC-seq），该研究拟解决以下核心科学问题：（1）成人大脑海马体是否存在完整的神经发生过程？（2）驱动神经发生的表观遗传调控机制是什么？（3）在正常衰老、临床前AD、AD及认知超常等不同状态下，神经发生如何动态变化？（4）“超级老人”的认知韧性是否具有独特的分子基础？

研究团队采用了一种“双重验证”策略来克服成人大脑海马体中神经干细胞（neural stem cells, NSCs）难以精准识别的难题。他们首先联合scANVI机器学习标签转移与RNA速率分析，在传统被统一标注为“星形胶质细胞”的群体中进行深度亚群解析，成功识别出一个具有最低“潜在时间”（即最原始分化状态）的稀有亚群。进一步的snATAC-seq分析证实，该亚群的染色质开放区域富集了与多向分化潜能相关的基序，且高表达干性相关转录因子（如STAT3、NFIB），从而将其精准界定为真正的神经干细胞。基于此，研究验证了从NSCs向成神经细胞、未成熟颗粒神经元直至成熟颗粒神经元的完整分化流向。这一发现提供了重要方法学启示：单纯依赖标记基因聚类容易遗漏关键的稀有细胞状态，而整合分化轨迹推断（RNA velocity）与染色质状态（snATAC-seq）是精准锚定干/祖细胞群体的有效策略。

为解析成年人类海马神经发生的表观遗传与转录调控网络，研究团队对85,977个年轻成人（20-40岁）海马细胞核进行了深度测序，系统鉴定了神经发生各阶段——神经干细胞、成神经细胞和未成熟神经元——的差异表达基因（DEGs）与差异开放染色质区域（DARs）。结果显示，NSCs高表达干性维持基因，其染色质开放区域富集STAT家族（STAT3/4/5）、PLAGL1及NFIB等基序，并由RORA、RORB、SMAD1、ZNF98、SOX6等主导；进入成神经细胞阶段后，神经元分化程序启动，NEUROD1、EGR1/3、E2F1等成为核心驱动；至未成熟神经元阶段，则富集突触功能与可塑性相关通路，以RFX2、FOS-JUN、ZNF589、TFDP1、ONECUT2等为特征，并伴随SOX2与MXI1抑制子的活性。这一连续图谱清晰揭示了神经发生过程中从干细胞维持（STAT主导）向神经元分化（RFX、FOS-JUN主导）的转录因子活性转换，为理解人类海马神经发生的分子逻辑提供了系统框架。

为探究衰老与AD对神经发生的影响及其最早分子事件，研究团队比较了健康老年、临床前病理改变和AD患者三组海马样本。结果显示，AD组成神经细胞与未成熟神经元数量显著减少，而NSCs数量反见增加，可能与NFIA抑制子下调有关。然而，衰老及诊断驱动的神经发生改变主要表现为染色质开放性变化（DARs），而非基因表达变化（DEGs）。AD组所有神经发生相关细胞中，基因与开放染色质区域呈现与其他组完全相反的方向性；上调的DARs富集锌指蛋白转录因子家族，下调的DARs则富集发育与分化关键的RFX家族。值得注意的是，在临床前阶段已出现DARs下调，这些区域关联的靶基因富集于突触可塑性和神经元发育通路，提示表观遗传改变远早于临床症状的出现。

研究团队运用SCENIC+对五组人群的神经发生相关细胞进行了增强子驱动的调控网络分析，揭示了不同认知状态下基因调控网络的系统性重编程规律。基于eRegulon的UMAP显示NSCs形成独立簇，从调控层面确认了其分子身份的独特性。比较HA与PCI/AD组发现，HA中驱动神经发生的6个顶级eRegulons有5个在PCI/AD组显著下调；而PCI/AD组上调的eRegulons中，有5个恰好是YA组NSCs的顶级eRegulons，提示病理状态下可能启动了异常的“年轻态”代偿程序。进一步追踪NSCs的调控转换显示，从PCI到AD呈现激活子与抑制子的动态更替：PCI组上调ZNF565、ONECUT2等激活子及SOX6、PAX6等抑制子，至AD组则替换为RXRG、RARG、NFIC、KLFS等激活子。最终，三组呈现特征性调控特征：SA组拥有独特激活子（TFDP1、ONECUT2、GLIS1）和抑制子（SOX2、MXI1、FOXO3）；AD组富集ZNF98、ZNF423、ZIC1、RORB等独特激活子；衰老驱动的共性变化则体现为ZNF580、SOX15、IRF3、E2F4、CHURC1的激活。

随后，研究团队深入分析了SA组eRegulons，并与各组系统比较，区分了衰老效应与SA特异性改变，揭示了超级老人兼具“年轻态保留”与“独有调控模块”的双重特征：（1）SA与YA共享显著调控特征：NSCs中均高表达ZNF98、SOX6、RORB等激活子及SOX2、MXI1抑制子；未成熟神经元中共享ZNF589、TFDP1、ONECUT2等激活子及SOX2、MXI1抑制子。（2）SA拥有独特调控特征：未成熟神经元特异性出现PROX1激活子；NSCs中存在ZNF423、ZIC1、NFE2L2等激活子及一系列YA不存在的抑制子。尤为显著的是成神经细胞的调控差异：YA中由NEUROD1、EGR1等驱动的强分化程序在SA中完全缺失，仅保留SOX2和NFE2L2激活子，代之以抑制子网络运作。与HA的对比显示，SA的独特eRegulons（如ZBTB21、NFE2L2、FOS、EGR4等）独立于衰老效应，提示认知韧性建立在自身特有的分子调控基础之上。

最后，研究团队创新性地鉴定了“海马认知完整性维持信号”（hippocampal cognitive integrity, HIPPI）——即在SA组高表达、HA组维持、PCI组下调的基因与开放染色质区域。HIPPI分布呈现显著的细胞类型特异性：1,001个DEGs主要富集于CA1神经元（如GABRB1、NRGN、KCNF等突触功能基因），而579个DARs则主要出现在星形胶质细胞（富集FOS-JUN等bZIP家族）。通路分析显示，CA神经元中HIPPI基因富集于神经传递、突触可塑性、能量代谢等关键通路。CellChat细胞通讯分析揭示了决定性差异：在SA和HA组中，神经发生细胞、星形胶质细胞与CA1神经元间的突触粘附复合物（NRXN1-NLGN）、钙粘蛋白样蛋白（CLSTN）、NCAM1、接触蛋白、APP-SORL1及谷氨酸能受体通路显著增强；而PCI和AD组中这些通路均显著下调。这些数据表明，兴奋性突触完整性的维持是健康认知衰老的标志，星形胶质细胞通过染色质重塑影响其对CA1神经元的支持功能，成为成功衰老与病理衰老的分水岭。

综上所述，该研究通过对五类认知状态人群355,997个海马细胞核的配对多组学分析，实现了以下突破：首次建立人类海马神经发生的多组学调控图谱；揭示表观遗传改变是认知衰退的早期驱动事件；解析超级老人兼具“年轻态保留”与“独有调控模块”的韧性特征；系统描绘从健康老年到AD的基因调控网络重编程规律；发现CA1-星形胶质细胞通讯轴作为成功衰老与病理衰老的分水岭。研究也存在一些局限性：样本量有限导致统计效力受限；DARs与DEGs数量解耦的机制尚需澄清；发现的分子关联需进一步功能验证；NSCs簇内异质性有待更高分辨率解析。尽管如此，本研究将人类海马神经发生研究从“细胞计数”推进至“调控语法”的范式跃迁，为AD早期干预提供了表观遗传层面的新靶点，也为解析认知韧性的分子基础开辟了新路径。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10169-4

制版人：十一

参考文献

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