自闭症谱系障碍（ASD）的全球患病率持续上升，已成为重大的公共卫生挑战【1, 2】。尽管大量研究表明肠道菌群失调与ASD密切相关【3, 4】，但既往研究主要聚焦于菌群物种组成的变化，而忽略了细菌基因组更精细的结构变异（Structural Variations, SVs）在疾病中的作用。细菌SVs可通过基因获得、丢失或重排，深刻影响细菌功能及其与宿主的互作【5】，但其在ASD中的角色仍属未知领域。
近日，香港中文大学于君教授团队与刘伟鑫博士等在Gut杂志上在线发表题为Bacterial genomic structural variations in children with autism serve as diagnostic biomarkers的研究论文。该研究通过大规模多队列宏基因组学分析，系统描绘了ASD儿童肠道细菌基因组SVs图谱，揭示了其与ASD相关功能关联，并在人源化菌群小鼠模型中进行了验证，最终建立了基于SVs的ASD诊断模型，为ASD机制解析和临床诊断提供了全新视角。
研究团队整合了来自全球8个队列的452份儿童粪便宏基因组数据（261例ASD，191例正常儿童）。通过系统差异分析，鉴定出100个与ASD显著相关的细菌SVs（p < 0.05），包括26个可变SVs（v-SVs）和74个缺失SVs（d-SVs）。这些SVs分布于29个菌种，主要富集于离子代谢、氨基酸代谢以及细菌生长调控等关键通路，与ASD患者肠道代谢紊乱高度一致。
研究进一步聚焦于两个关键菌种。在Bacteroides uniformis中，1689-1708 kb区域的一个可变SV与硫胺素和铁代谢相关基因密切相关，该SV在ASD儿童中显著减少。利用人源化菌群小鼠模型验证发现，该SVs水平与小鼠社交行为呈正相关、与重复刻板行为呈负相关，首次确立了细菌特定SVs与ASD核心行为表型的直接关联。
另一个关键发现聚焦于ASD相关条件致病菌Ruminococcus torques。研究显示，该菌在ASD儿童中显著富集。深入基因组分析发现， 1328-1331 kb区域的一个可变SV编码MazF（内切核糖核酸酶毒素），是MazF-MazE毒素-抗毒素系统的毒素组分。该SV在ASD儿童中显著减少，且其水平与R. torques的丰度呈负相关，提示SV缺失可能削弱细菌生长抑制，促进其在ASD中的异常增殖，为ASD相关菌群失调机制提供了新线索。
研究团队进一步比较了细菌SVs的东西方人群差异。结果显示，13个v-SVs和45个d-SVs在东西方人群中共享，同时存在人群特异性SVs。例如，益生菌Bacteroides xylanisolvens中一个与噬菌体防御相关的SV在ASD中普遍减少，提示其益生功能可能受损。这些发现表明，ASD相关细菌SVs既有跨越地域保守特征，也受饮食、生活方式等区域因素影响而呈现特异性。
鉴于SVs的显著差异性，研究团队评估了其作为诊断标志物的潜力。通过机器学习筛选出9个SVs和3个菌种组成的诊断模型, 在独立验证队列中AUC达81.1%，显著优于仅基于菌种丰度的模型（72.3%）。这一结果证实，整合细菌基因组结构变异信息可以显著提高ASD诊断准确性。
该研究是首个系统揭示肠道细菌基因组结构变异在儿童ASD中作用的重要工作。它不仅鉴定出与ASD相关的功能性SVs并在动物模型中得到验证，还建立了基于SVs的诊断模型（AUC 81.1%）。这些发现深化了我们对菌群-肠-脑轴调控机制的理解，将研究视角从菌群组成推进至细菌功能状态，为ASD早期诊断和精准干预开辟了新路径。
香港中文大学刘伟鑫博士为论文第一作者，于君教授为通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337280
制版人：十一
参考文献
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3.Morton JT, Jin DM, Mills RH, Shao Y, Rahman G, McDonald D, et al. Multi-level analysis of the gut-brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles.Nat Neurosci.2023;26(7):1208–17.
4.Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice.Cell.2019;177(6):1600–18 e17.
5.Chen L, Wang D, Garmaeva S, Kurilshikov A, Vich Vila A, Gacesa R, et al. The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell.2021;184(9):2302–15 e12.
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