Cell | 雷鸣团队建立基于自抑制调控的激酶变构激动剂的理性发现策略|位点|免疫性疾病|活性|激动剂|激酶|结构域|蛋白

蛋白激酶约占人类基因组的1.7%，作为细胞内信号转导的核心调控因子，它们通过磷酸化修饰精细控制着细胞的生长、代谢以及应激反应等多种关键生理过程。正因如此，蛋白激酶长期以来一直是药物研发的重要靶点。过去数十年间，针对激酶的药物开发主要集中在“抑制”这一方向，然而，在心血管、代谢及神经退行性疾病等更为常见的疾病中，问题往往并非激酶活性过高，而是活性不足。如何安全、有效地恢复激酶活性，一直是药物研发领域面临的重大挑战。

与激酶抑制剂不同，激酶激动剂的开发不仅需要精准识别调控位点，还必须深入理解各个激酶特异性结构构像的调控机制。传统的高通量筛选（high-throughput screening,HTS）虽然能够在海量化合物中寻找候选分子，但在激酶激动剂的发现中命中率极低，效率受限。因此，亟需一种更加理性和高效的发现策略。

2026年3月31日，牛津大学雷鸣教授团队联合多国研究团队在Cell发表研究论文Rational Discovery of Therapeutic PAK1 Allosteric Activators。在该研究中，研究团队提出并建立了一种新的激酶激动剂发现策略——基于多肽引导的理性筛选方法（peptide-guided strategy）。该策略以来源于蛋白自身自抑制结构域的功能性多肽作为“分子探针”，用于定位激酶蛋白中的关键调控区域，尤其是潜在的变构位点(allosteric site）。在此基础上，研究人员进一步结合计算模拟、虚拟筛选、分子对接、结构生物学及功能实验等多种手段，对靶向该别构位点的验证，小分子化合物筛选与优化，从而实现激酶小分子激动剂的理性发现及其作用机制的系统解析。

研究团队将这一策略聚焦于p21激活激酶1（PAK1）。PAK1是维持心脏稳态的重要调控因子，在心肌细胞应对压力、钙信号调控以及电生理稳定性中发挥关键作用。既往研究表明，增强PAK1活性在治疗病理性心肌肥厚、心力衰竭及相关心律失常中具有显著潜力。然而，长期以来，缺乏直接作用于PAK1的小分子激动剂，限制了对其功能的深入研究及临床转化。

PAK1活性受到其自身“自抑制”机制的严格调控。在静息状态下，PAK1以自抑制构象存在，其N端调控区域与激酶结构域相互作用，限制其活性。研究人员提出，若能够靶向这一自抑制机制，或可实现对PAK1的直接激活。基于此前发现的一种来源于PAK1自抑制区域的激活肽，研究团队将其作为“分子向导”，成功定位了一个此前未被识别的关键调控区域——位于自抑制结构域与激酶结构域之间的“自抑制释放位点”，是调控PAK1活性的重要结构枢纽。

围绕这一位点，研究人员进一步开展小分子筛选与优化，成功获得了一系列能够直接激活PAK1的别构小分子。其中代表性分子PAK1-A1表现出良好的活性与同源亚型选择性。结构与机制研究（包括HDX-MS、突变分析及分子动力学模拟等）表明，这些小分子通过结合上述别构位点，打破PAK1的自抑制相互作用，诱导其发生局部乃至整体构象变化，从而稳定其活化状态。换言之，这些分子如同“解锁开关”，释放了被“束缚”的激酶活性。

图1展示了PAK1调控的“钥匙-锁”模型，PAK1在自抑制状态和活化状态下均主要以单体形式存在，但在激活过程中可能短暂经历中间态二聚构象。其中特定功能部位充当“锁芯”，激活剂结合于特定亚口袋，阻止激酶抑制亚基重新进入激酶结构域，从而“解锁”激酶活性；而抑制剂则结合于邻近小叶β折叠区域的另一亚口袋，阻断ATP进入，使激酶维持于失活“上锁”状态。该模型的重要性在于：它从分子构象动力学层面揭示了PAK1精细调控的结构基础，强调了靶向自抑制机制所需的高度特异性与精准性。即使配体与靶位点之间存在微小的不匹配，也可能导致PAK1在激活与抑制状态之间发生方向性转变。这一认识不仅加深了对PAK1调控机制的理解，也为开发高选择性激酶小分子激动剂提供了关键理论依据。

在功能层面，PAK1激活剂在心肌细胞中显著增强PAK1信号通路活性；在动物模型中，这些化合物在遗传性及获得性心肌肥厚模型中均表现出良好的治疗效果，能够有效改善心脏功能并抑制病理性重构。

从更宏观的角度来看，该研究为激酶药物开发提供了一种新的范式。基于自抑制调控的激活肽引导筛选策略，有望发展成为一种具有普适性的激酶激动剂研发路径。过去，激酶研究主要聚焦于“抑制异常活性”；而本研究则表明，通过精准解析并靶向调控激酶的内源性自抑制机制，可以实现对其活性的“理性激活”。随着对不同激酶自抑制调控机制认识的不断深入，这一策略有望拓展至更多疾病相关靶点，为心血管、代谢以及神经系统疾病的干预提供新的思路。

本研究由牛津大学雷鸣教授课题组何钰博士与James S. H. Bae博士为共同第一作者。雷鸣教授和James S. H. Bae博士担任通讯作者，来自英国、美国、中国及欧洲多国的研究团队共同参与并完成了本项工作，作出了重要贡献。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00275-8

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（*排名不分先后）