Cell Rep Med | 张高/刘伦旭等揭示黑色素瘤耐药肿瘤的空间组织化免疫抑制生态系统|免疫性疾病|刘伦旭|张高|微环境|细胞|肿瘤|黑色素瘤

近日，香港大学张高教授团队联合四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心，以及美国马萨诸塞州综合医院（ MGH ）和俄勒冈健康与科学大学（ OHSU ）团队，在Cell Reports Medicine发表了题为A Longitudinal, Multi-omicAtlas Reveals the Emergence of a Spatially Organized Immunosuppressive Ecosystem in Resistant Melanoma的研究文章。该研究通过对45个纵向肿瘤样本进行多组学与空间分析，揭示了耐药黑色素瘤在微环境中形成特定的空间免疫抑制网络。研究发现，治疗反应者（ R ）与非反应者（ NR ）在免疫微环境和肿瘤空间结构上存在显著差异：非反应者肿瘤显示持续的 PI3K-AKT-mTOR 信号活化和特定恶性亚群（ c1 ）扩增，同时伴随免疫细胞排斥；而反应者则表现出暂时性的免疫活化。

研究团队收集了 10 位黑色素瘤患者的 45 个纵向肿瘤样本（包括治疗前、治疗中及耐药后标本），并采用多组学与高分辨率空间分析技术对肿瘤细胞及其免疫微环境进行了系统描绘。具体技术包括：全外显子测序（ Whole Exome Sequencing, WES ）、 RNA 测序（ RNA Sequencing, RNA-seq ）、 NanoString nCounter Vantage 3D ™ RNA/Protein Panel 、反相蛋白芯片（ Reverse Phase Protein Array, RPPA ）、 GeoMx 数字空间蛋白分析（ Digital Spatial Profiling, DSP ）、循环免疫荧光（ Cyclic Immunofluorescence, CyCIF ）、多重免疫组化（ Multiplexed Immunohistochemistry, mIHC ），以及 10x Genomics Visium HD 高分辨率空间转录组技术。通过整合单细胞与空间信息，该研究追踪了耐药肿瘤的演化轨迹，并识别了关键的分子与空间结构特征，为后续解析耐药机制提供了基础数据。

研究结果显示，耐药黑色素瘤形成了空间组织化的免疫抑制生态系统。特定恶性亚群（ c1 ）通过 FN1-ITGB1 和 GDF15 信号塑造“被忽视的肿瘤（ immune-ignored ）”状态，同时 PI3K-AKT-mTOR 信号的持续活化与治疗失败及不良预后密切相关。这些空间和分子标志物在独立队列中得到了验证，并可用于预测患者的生存期。此外，特定耐药空间结构（如 RCN3 ）与免疫细胞排斥和肿瘤微环境的免疫抑制状态密切相关。

这项研究首次通过将纵向多组学与高分辨率空间分析相结合，系统描绘了耐药黑色素瘤的空间免疫生态系统及其分子驱动机制。研究不仅揭示了耐药并非单一基因事件，而是肿瘤与免疫微环境协同演化的结果，也为个性化免疫治疗和组合治疗策略的设计提供了新的科学依据和潜在靶点。