Nat Neurosci | 徐天乐/李伟广等合作揭示恐惧记忆建立和消退的核心分子机制|亚群|信号|受体|徐天乐|恐惧记忆|神经元

趋利避害，是生存的本能。人们既能从经历过的危险事件中“长记性”（恐惧记忆），也能在解除危险后的安全环境中逐渐“放下恐惧”（恐惧消退）。恐惧记忆在可变性（lability）与稳定性（ stability）之间的动态平衡，对人类生存适应至关重要。但过度的、无法消退的恐惧记忆则是焦虑症和创伤后应激障碍（ PTSD）的核心病理特征。既往研究认为，恐惧记忆储存在被称为印迹细胞（engram cell）的一小群兴奋性谷氨酸能神经元中。近年的研究提示，抑制性 γ -氨基丁酸（GABA）能神经元也参与记忆印迹的分配与调控。然而，抑制性神经元如何在分子层面影响记忆的“稳定”和“可变”，其机制尚不明确。

2 026 年3月31日，上海交通大学医学院徐天乐教授团队与复旦大学脑科学转化研究院李伟广教授等合作在NatureNeuroscience在线发表题为Neuropeptide Y co-opts neuronal ensembles formemorylability and stability的研究论文。该研究揭示位于小鼠大脑腹侧海马CA1（vCA1）区中一类表达神经肽Y（NPY）的GABA能神经元，在恐惧消退过程中被特异性招募。其释放的NPY信号，通过两种亲和力不同且表达高度分离的受体，实现分阶段协同调控恐惧记忆更新：早期促进恐惧消退的快速启动，后期则稳定消退记忆。

恐惧消退招募NPY阳性神经元，NPY信号与恐惧状态高度耦合

当小鼠学会不再害怕一个原本与电击偶联的声音线索时（即恐惧消退）， vCA1脑区 NPY 阳性神经元被显著激活。在体实时监测显示：从恐惧状态（freezing）切换到正常活动状态，NPY 信号显著升高；随着消退训练持续进行，NPY表达和释放逐渐增强，且与恐惧程度呈负相关。这些结果表明，NPY信号与行为状态转换密切耦合，是消退过程恐惧反应下降的重要调节因素。

快 - 慢双信号分工：同一神经元的不同时间尺度协同

NPY 阳性神经元释放时间尺度不同的两种信号：快速释放的 GABA 信号参与恐惧记忆的编码；相对缓慢释放的 NPY 信号则专门调控消退过程。这种 “ 快速 GABA 编码恐惧，慢速 NPY 调控消退 ” 的双信号协同机制，体现了同一类神经元在不同时间尺度上的功能分工，提示抑制性中间神经元不仅调节即时网络活动，还通过神经肽信号塑造记忆的长期命运。

双受体 “接力” 机制：分阶段调控记忆更新

NPY 并非通过单一通路发挥作用，而是依次作用于表达不同N PY 受体（ NPY2R 和 NPY1R ）且几乎不重叠的两类神经元集群，两种受体具有不同的亲和力特征，使 NPY 信号在时间维度上呈现阶段性调控。

在消退早期， NPY 水平相对较低时，高亲和力的 NPY2R 被优先激活，快速启动恐惧消退，使记忆进入相对 “ 可更新 ” 的状态，体现为记忆可变性的增强。随着消退训练持续进行， NPY 水平逐渐升高，低亲和力的 NPY1R 被招募，有助于稳定新形成的消退记忆，维持记忆稳态（图1）。

图1 . 神经肽Y通过其双受体系统招募恐惧记忆（ NPY2R ）和消退记忆（ NPY1R ）印迹神经元集群，分别调控恐惧记忆的可变性与稳定性。

受体定义的神经元亚群重分配：记忆转换的分子基础

研究提出，恐惧记忆印迹更偏向于NPY2R阳性神经元亚群，而消退记忆印迹更偏向于NPY1R阳性神经元亚群。恐惧向消退的转变，体现为受体定义的神经元亚群之间的功能重分配与权重变化。这一模型将神经肽动力学、受体亚型差异与神经元群体选择整合在统一框架中，为理解记忆在“可变”与“稳定”之间转换的分子机制提供了新视角。

现实意义：

这项研究为理解焦虑症和PTSD等疾病的神经机制提供了新视角。相关疾病可能涉及NPY系统功能异常，导致恐惧记忆过度稳定而难以更新。未来，通过药物或神经调控技术精准调控 “NPY→NPY 1/ 2R”通路，在消退早期适度增强“NPY→NPY2R”通路，有助于提高记忆的可更新性；在后期阶段调控“NPY→NPY1R”通路，可影响消退记忆的稳定程度。这些发现为优化暴露疗法等干预策略提供了新思路。

上海交通大学医学院博士后吴延娇和谷雪以及博士研究生孔雅蕾和杨朔为论文的共同第一作者。上海交通大学医学院徐天乐教授和复旦大学脑科学转化研究院李伟广教授为论文共同通讯作者。上海交通大学医学院李乾研究员和黄菊研究员，北京大学生命科学学院李毓龙教授，加拿大多伦多大学生理系王路阳教授以及深圳湾实验室朱曦研究员等提供了合作支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02235-x

制版人：十一

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（*排名不分先后）