尼古丁是烟草中一种具有强烈致瘾性的强效杀虫碱性物质，它塑造了人类历史、农业以及产生这种物质的植物。然而，尼古丁生物合成过程中的酶促步骤和反应机制仍不为人所知。
2026年4月1日，中国科学院分子植物科学卓越创新中心李大鹏团队在Cell在线发表题为“Complete biosynthesis of nicotine”的研究论文，该研究揭示了最终的偶联反应是由尿苷二磷酸（UDP）-糖基转移酶通过糖基化作用而稳定形成的，该酶受到 A622 的抑制并被激活，通过立体选择性分子间Mannich类似反应进行缩合，随后由一种类似小檗碱桥接酶（BBL）依次进行氧化，最后由β-葡萄糖苷酶进行去糖基化，从而生成尼古丁。
在液泡膜上形成一个由 5 种成分组成的代谢单元，以引导尼古丁的生物合成及其运输。在体外和异源细胞内重组了这个代谢单元。任何一种成分的缺失都会导致尼古丁积累的减少。一种多药和毒物转运蛋白对于在异源植物物种中高效构建尼古丁的生产过程至关重要，这赋予了植物对害虫的抵抗力。这项研究完成了尼古丁的生物合成途径，并对分子间的Mannich类似反应提供了关键的见解。这种反应是许多植物生物碱形成骨架结构的基本机制。
尼古丁是一种主要存在于大多数烟草（尼古丁属植物）物种中的精神活性生物碱，由于其具有成瘾性，因此在人类社会中扮演了数千年来的复杂角色。尼古丁于 1828 年首次被分离出来，其结构于 1893 年得到描述，并于 1904 年被合成。1950 年代，一项开创性的发现——即标记前体能够被整合到完整的烟草植物中的尼古丁中——推动了对其生物合成的众多研究，而没有其他生物碱曾受到如此深入的研究。这些研究揭示了尼古丁的 5 基和 6 基氮含杂环是由两条独立途径产生的。
从吡咯烷分支中合成 5 基环的生物合成过程几十年前就已得到描述，它涉及鸟氨酸脱羧酶（ODC）对鸟氨酸的脱羧作用，从而产生腐胺，随后由腐胺 N-甲基转移酶（PMT）进行甲基化，并由 N-甲基腐胺氧化酶（MPO）进行氧化，从而生成 N-甲基吡咯林阳离子（MP）。从吡啶分支合成六元环的过程已研究至烟酸单核苷酸（NAMN）阶段，这一过程依次由天冬氨酸氧化酶（AO）、喹啉酸合成酶（QS）和喹啉酸磷酸核糖转移酶（QPT）催化完成。尚不清楚烟酸（尼古丁及其他相关生物碱的前体）是如何从 NAMN 形成的。尽管受到了大量关注，但阐明该途径的进展却在缩合步骤处停滞不前，自 1990 年Friesen及Leete提出 MP 和尼古丁的缩合会形成尼古丁以来，几乎没有取得进展。
文章模式图（图源自Cell）
对栽培烟草中 Nic1 和 Nic2 位点（以前分别称为 A 和 B）的推断揭示了尼古丁生物合成中所需的 A622 基因和一种类似小檗碱桥接酶（BBL）基因，以及一种多药和有毒化合物外排（MATE）转运蛋白，用于将尼古丁从细胞质转运至液泡中。A622 基因的敲低会降低尼古丁水平，并导致尼古丁酸-N-葡萄糖苷（NAG）的过度积累。然而，NAG 已被排除为 A622 的底物，并且更有可能是一种解毒产物，这一点可以从喂食 NAG 对烟草生长产生的严重抑制作用以及在尼古丁掺入研究中，当同时给烟草根部施加放射性标记的 NAG 和未标记的 NAG 时，放射性标记的 NAG 无法有效与未标记的 NAG 竞争这一现象中得到证明。
因此，缩合反应的确切底物身份和酶促步骤仍不清楚。有人提出，在Mannich类似反应中，3，6-二羟基烟酸或其衍生中间体对 MP 的亲核攻击可能是自发发生的，也可能是通过酶促反应发生的，以完成尼古丁的最终偶联反应。此外，当吡咯啶环的生物合成被阻断时，anatabine的大量积累表明，在该途径的吡啶侧存在未知的中间代谢产物。
尼古丁是植物中最具效力的固有及诱导性化学防御物质之一。当植物受到食草动物的攻击时，这种神经毒素会在根部的表皮层中高度激活，并转移到茎部的液泡中，在那里它会作用于咀嚼叶片的攻击者的神经肌肉接头的烟碱型乙酰胆碱受体。通过在植物内部协调组织特异性的生成和运输，并针对植物所缺乏的消费者的特定组织进行攻击，这种强大的防御机制解决了植物化学防御的自毒化难题。
然而，破坏尼古丁生物合成过程中的特定步骤常常会导致自毒化和生长抑制，这表明在亚细胞水平上存在一种严格控制的生物合成组织结构。这种组织结构可能需要多蛋白复合物或代谢单元（metabolons）的严格空间和时间协调，以促进底物的通道传递，从而避免有毒中间体的积累或竞争途径的出现。迄今为止，只有少数研究能够确凿地证明在植物特化代谢中存在能够引导底物的代谢物单元结构的形成。代谢物单元如何促进通道式生物合成以及高迁移率代谢物的转运，目前仍不清楚。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00335-1
热门跟贴