Science丨党波波、周挺联合开发快速工程化共价蛋白药物|党波波|共价蛋白药物|周挺|细胞|高通量

2026年4月3日，西湖大学 / 西湖实验室党波波、周挺团队在Science发表研究成果“A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs” ，报道了一种高通量筛选技术，用于快速工程化共价蛋白药物。该研究通过结合蛋白质工程与化学生物学策略，实现了对共价蛋白反应动力学的系统优化，并成功开发出多种具有快速共价结合能力的功能蛋白，为共价蛋白药物的设计提供了新的技术路线。

图 1. 快速反应共价蛋白的设计原理：交联基团与蛋白序列的协同工程化。

共价小分子药物通过与靶标形成不可逆共价键，可显著提高结合持久性和药效，在抗癌药物开发中取得了巨大成功。近年来，研究人员开始探索将这一策略拓展至蛋白药物，尤其是具有良好组织穿透能力的工程化小型蛋白。然而，共价蛋白药物的发展面临一个关键难题：小型蛋白在体内往往清除较快，而共价键形成速度较慢，二者之间存在明显的动力学不匹配。此外，目前仍缺乏能够系统优化共价反应动力学的高通量蛋白质工程技术平台。为解决这一问题，研究团队提出通过精确调控化学反应基团在蛋白结构中的空间定位，使蛋白骨架对反应基团进行 “ 预组织 ” ，从而加速共价键的形成（图1）。

图 2. 基于酵母展示的快速反应共价蛋白筛选流程。

基于这一理念，研究团队建立了一种结合酵母表面展示与化学蛋白修饰的高通量筛选平台。该系统可以同时筛选多种化学反应基团以及数百万个蛋白突变体，并通过流式分选快速筛选出具有高效共价结合能力的蛋白分子。这一平台不仅能够优化反应基团的位置，还能够系统调控反应位点周围的局部化学环境，从而显著提高共价反应速率（图2）。

利用该平台，研究团队首先开发出一种能够快速与免疫检查点蛋白 PD-L1 形成不可逆共价键的拮抗蛋白 IB101 。结构分析表明，该蛋白通过形成特定结合口袋，将反应基团稳定定位于反应构象，从而显著加速共价键形成。功能研究显示， IB10 1 能够有效阻断 PD-1/PD-L1 免疫抑制信号，并在小鼠肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。与传统抗体药物相比，这种共价蛋白能够在短时间内与靶标形成稳定结合，从而实现更持久的功能阻断。

除了拮抗型蛋白，研究团队还将该平台应用于细胞因子类激动型蛋白的工程化改造，设计出一种共价化 IL-18 细胞因子 IB201 。该分子能够与其受体形成快速共价结合，从而增强细胞因子信号的稳定性和持续时间。体内实验表明， IB201 能够显著增强抗肿瘤免疫反应，并在多个肿瘤模型中表现出良好的治疗效果。同时，该分子在实验动物中未观察到明显的系统毒性，显示出良好的安全性潜力。这一结果表明，共价工程策略不仅适用于拮抗蛋白，也可以用于增强细胞因子类激动型蛋白药物的功能。

研究团队进一步验证了共价修饰策略的通用性，利用化学修饰手段开发出针对 SARS-CoV-2 受体结合结构域（ RBD ）的共价抑制蛋白。该分子能够与病毒关键结构位点形成稳定共价结合，从而实现持久的病毒中和效果。这一结果表明，该技术平台不仅适用于免疫治疗靶点，也可拓展至抗病毒蛋白药物的开发。

总体而言，该研究建立了一种通用的共价蛋白工程化策略，使共价蛋白能够在与体内快速清除相匹配的时间尺度内完成共价结合，从而突破了限制该领域发展的关键瓶颈。该技术有望推动新一代具有快速反应动力学与持久靶标结合能力的生物药物的开发，并为免疫治疗、抗病毒治疗等领域提供新的分子设计思路。

http://doi.rg/10.1126/science.adv3081

制版人：十一

学术合作组织

（*排名不分先后）