癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一 ， 其特点是 神经元异常放电引起的反复自发性癫痫发作 。 抗 癫痫 发作药物（ ASMs ） 是目前首选的治疗方案 ， 然而，约 30% 癫痫患者 接受 ASMs 治疗后仍无法 得到 有效控制 ， 逐步发展为耐药性癫痫 。 这一临床难题凸显了对导致 癫痫 病理 性 神经元过度兴奋的机制进行 深入 研究 的 重要性 。 基于 潜在 发病 机制，在癫痫 形成 早期 进行 干预，或许能够为当前癫痫 以及耐药性癫痫 防控困境 提供 新的 思路 。 神经元坏死参与癫痫病理形成过程， 近年来研究表明， 铁死亡 在 这一过程中同样发挥重要作用 。 Ras 家族 能够 通过多种经典信号通路参与调节神经发育、突触可塑性以及癫痫 等 病理生理过程 ， 作为 Ras 家族的成员之一， 有研究提示 DIRAS2 是 注意缺陷 / 多动障碍（ ADHD ） 的候选基因 。 但是， 高表达于脑组织的 DIRAS2 是否参与 癫痫发生发展 ？以及 其 分子机制尚不明确。
近日 ，重庆医科大学附属第一医院田鑫团队在PNAS杂志在线 发表了题为DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility的研究论文，探讨了DIRAS2在癫痫中的作用及其分子机制。
研究团队 首先 在 难治性 颞叶癫痫患者样本中发现 DIRAS2 表达 水平升高 ， 在 海人酸诱导 的 癫痫小鼠模型 中， DIRAS2 在潜伏期 表达 下调， 而 后逐渐升高， 呈现动态变化 。 利用海人酸癫痫模型和戊四氮点燃 模型 研究发现， 神经元 过表达 DIRAS2 可延缓 癫痫形成进程， 降低癫痫易感性， 减轻 癫痫发作程度 ，表明 DIRAS2 了在 癫痫中 的 保护作用。
全细胞膜片钳 记录 发现， DIRAS2 增加海马 CA1 区 锥体 神经元 sEPSC 和 sIPSC 的频率， 正向 调控 神经元的 兴奋性 / 抑制性 （ E/I ） 平衡 ， 表明 DIRAS2 通过调节 E/I 平衡参与维持神 经网络的稳态。 为了进一步研究 其 分子机制， 研究 团队 通过 蛋白质组学分析 显示， DIRAS2 可 调节铁死亡 ；通过 体内 、 体外实验发现 ， DIRAS2 通过改善铁离子沉积、脂质过氧化 等过程 抑制铁死亡 。使用铁死亡抑制剂 Fer-1 ，能够挽救 DIRAS2 敲低 引起的 海马神经元 E/I 失衡以及癫痫行为学变化 。 最后 ， 研究 团队 还 证实 了 ERK/p38 MAPK 信号通路 作为 DIRAS2 参与调控铁死亡 的关键通路，分别 给予相 应 抑制剂，能够在一定程度上挽救由于敲低 DIRAS2 所引起的铁死亡相关改变 。
综上，该 研究首次揭示了 DIRAS2 在癫痫中的作用，阐明了 DIRAS2 通过 MAPK 信号通路调控铁死亡，进而影响 E/I 平衡的分子机制。 为 癫痫 防治 提供了新的潜在策略。
重庆医科大学附属第一医院田鑫教授 、 王学峰教授 以及 青岛 大学附属医院阳勇教授为论文的共同通讯作者。 课题组 博士 研究 生张晨露、胡礼琴、张辉和杨敏为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516011123
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