Sci Signal封面+Nat Comm丨曹聪课题组发现RAB5IF促Gαi1/3蛋白SUMO化修饰拮抗小鼠抑郁样行为|介导|免疫性疾病|受体|小家鼠|曹聪|特异性|神经元|翻译|蛋白

世卫组织预测，2030年严重抑郁障碍（MDD）将成为全球疾病负担的首要挑战【1, 2】。目前中国患有抑郁障碍的人数约为9500万。抑郁障碍的主要症状表现为显著而持久的心境低落、兴趣减退、快感缺乏、思维迟缓、认知功能受损【2】。每年有超过70万人因抑郁而选择自杀【1, 2】。目前治疗主要包括抗抑郁药物、心理治疗以及一系列非药物性治疗手段，后者包括电休克疗法、重复经颅磁刺激等【3】。目前临床使用的抗抑郁药物普遍存在着起效缓慢、有效率低、不良反应多及用药后复发率高等问题【2, 3】。单次注射低剂量的NMDA受体阻断剂氯胺酮能够达到快速且持续的抗抑郁效果【4, 5】。临床试验数据揭示氯胺酮在疗效和安全性方面仍然存在很大的挑战【4, 5】。还有一部分的TRD患者对氯胺酮治疗无效【4, 5】。因此，迫切需要研究抑郁障碍的关键新靶点，深入了解新靶点作用机制，并以此为基础开发首创性新型药物。

曹聪课题组前期研究发现并确立Gαi1/3（G蛋白抑制型α亚基1和3）作为抑郁障碍核心新靶点。Gαi1/3在抑郁模型中表达显著下调。小鼠海马区神经元特异性敲减（nKD）或者条件性敲除（cKO）Gαi1/3后诱导小鼠抑郁样行为【6, 7】；反之，CMS模型鼠海马区注射Gαi3过表达病毒则缓解CMS小鼠抑郁样行为【6】。海马等脑区BDNF及其信号减弱与抑郁症发生发展密切相关【8】。前期机制研究发现，在BDNF刺激下，Gαi1/3和TrkB互作并介导下游Akt-mTOR等信号转导；而Gαi1/3敲除、敲减显著抑制BDNF诱导的下游信号活化，海马神经元树突数目、长度及单位距离树突棘的数目亦显著下降，从而创新性地揭示了该蛋白通过介导BDNF信号转导而跨越传统GPCR信号范畴的新功能。

2026年3月31日，苏州大学曹聪课题组在Science Signaling以封面论文在线发表题为The protein RAB5IF promotes BDNF signaling by stimulating the SUMOylation of Gαi1/3 to reduce depressive-like behaviors in mice 的研究论文【9】。该论文揭示了抑郁状态下除Gαi1/3蛋白表达下调外，还存在翻译后修饰（PTM）功能异常。运用质谱分析等技术发现Gαi1/3蛋白在Lys277位点的类泛素样修饰（SUMO）是其与TrkB受体形成信号转导复合物并激活下游Akt-mTOR通路的关键，该修饰受线粒体蛋白RAB5IF（RAB5交互因子）调控的Sumo2翻译所驱动。RAB5IF通过选择性增强Sumo2 mRNA的翻译效率来上调其蛋白水平。SUMO2是形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3复合物及激活下游信号通路的关键；而敲低SUMO2会阻断TrkB与Gαi1/3的结合，并显著降低下游信号活化。

在体外培养的小鼠海马神经元中，敲减RAB5IF导致线粒体片段化、线粒体嵴的数量降低，引发线粒体功能障碍；并抑制BDNF诱导的下游信号活化，减少神经元树突复杂性、单位距离内树突数目和突触数量；反之，过表达RAB5IF则促进BDNF下游信号活化，增加神经元树突复杂性、单位距离内树突棘数目和突触数量。

动物实验发现，海马神经元特异性敲减RAB5IF诱导小鼠的抑郁样行为，并显著抑制海马CA1区神经元的树突复杂性、树突数目和突触密度。在慢性温和应激（CMS）抑郁模型小鼠海马组织中RAB5IF表达水平显著下降；而小鼠海马神经元特异性过表达RAB5IF则缓解小鼠的抑郁样行为，并抑制CMS诱导的海马神经元损伤。进一步研究发现Gαi1/3第277位赖氨酸（Lys277）的SUMO化修饰是BDNF诱导形成TrkB-SUMO2-Gαi1/3复合物及激活下游信号通路所必需的。海马神经元特异性敲低SUMO2，或海马神经元过表达无法进行SUMO化修饰的Gαi1/3突变（K277R），均会抑制BDNF信号传导并诱导小鼠产生抑郁样行为。

综上，该论文阐明了由Gαi1/3表达下调以及由RAB5IF-SUMO2驱动的SUMO化修饰障碍所构成的“表达-功能”双重受损模式，协同阻断BDNF信号，介导抑郁样行为。为抑郁障碍的精准干预提供了全新的信号靶点。

RAB5IF介导Gαi1/3的SUMO化修饰强化BDNF信号拮抗抑郁样行为

然而，中枢神经元并非孤立存在，其结构与功能的维持高度依赖于脑内微血管网络提供的微环境支持。抑郁障碍患者脑内存在以血脑屏障通透性增加、微血管密度降低及血流动力学下降为特征的“血管-神经”稳态失衡，进而影响氧气和营养物输送到关键脑区进而加剧抑郁症状【10-13】。VEGF是关键的促血管新生因子之一。曹聪课题组前期研究发现Gαi1/3位于VEGFR2信号复合物中。Gαi1/3敲低、敲除后抑制VEGF诱导的VEGFR2内吞及下游信号活化，并抑制血管新生【14】。

近期，苏州大学曹聪课题组在Nature Communications发表了题为Endothelial RAB5IF is required for pathological and developmental retinal angiogenesis 的研究论文。该研究证实RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修饰在血管新生中的关键作用。

单细胞测序与体内外实验验证发现RAB5IF在病理性新生血管簇的内皮细胞中显著富集。内皮特异性敲低及条件性敲除RAB5IF后抑制病理性新生血管。蛋白质组学分析锁定SUMO2为其核心下游靶点。RAB5IF的缺失会下调RPS23等核糖体蛋白，导致80S核糖体与Sumo2 mRNA的结合受阻，从而在翻译起始阶段抑制SUMO2的蛋白合成。SUMO2介导的Gαi1/3 SUMO化修饰，是其与VEGF受体VEGFR2结合并激活下游信号通路的必要条件【15】。而内皮细胞内RAB5IF缺失导致的Gαi1/3 SUMO化修饰障碍从而抑制VEGF信号转导阻碍血管新生【15】。因此，内皮细胞中的RAB5IF-SUMO2异常降低Gαi1/3 SUMO化修饰水平，导致血管新生受阻并破坏了神经营养支持，建立了从血管内皮功能失活到神经元功能损伤的完整理论逻辑。

RAB5IF-SUMO2促Gαi1/3的SUMO化修饰介导VEGF信号转导并促血管新生

1.https://doi.org/10.1126/scisignal.aec8898

2.https://doi.org/10.1038/s41467-025-66212-x

制版人：十一

参考文献

[1] W. Marx, B. Penninx, M. Solmi, T.A. Furukawa, J. Firth, A.F. Carvalho, M. Berk, Major depressive disorder,Nat Rev Dis Primers, 9 (2023) 44.

[2] S. Marwaha, E. Palmer, T. Suppes, E. Cons, A.H. Young, R. Upthegrove, Novel and emerging treatments for major depression,Lancet, 401 (2023) 141-153.

[3] G.S. Malhi, J.J. Mann, Depression,Lancet, 392 (2018) 2299-2312.

[4] C. Liao, A.N. Dua, C. Wojtasiewicz, C. Liston, A.C. Kwan, Structural neural plasticity evoked by rapid-acting antidepressant interventions,Nat Rev Neurosci, 26 (2025) 101-114.

[5] S.Y. Smith-Apeldoorn, J.K. Veraart, J. Spijker, J. Kamphuis, R.A. Schoevers, Maintenance ketamine treatment for depression: a systematic review of efficacy, safety, and tolerability,Lancet Psychiatry, 9 (2022) 907-921.

[6] X. Shi, X.Z. Zhou, G. Chen, W.F. Luo, C. Zhou, T.J. He, M.T. Naik, Q. Jiang, J. Marshall, C. Cao, Targeting the postsynaptic scaffolding protein PSD-95 enhances BDNF signaling to mitigate depression-like behaviors in mice,Sci Signal, 17 (2024) eadn4556.

[7] J. Marshall, X.Z. Zhou, G. Chen, S.Q. Yang, Y. Li, Y. Wang, Z.Q. Zhang, Q. Jiang, L. Birnbaumer, C. Cao, Antidepression action of BDNF requires and is mimicked by Galphai1/3 expression in the hippocampus,Proc Natl Acad Sci U S A, 115 (2018) E3549-E3558.

[8] E. Castren, L.M. Monteggia, Brain-Derived Neurotrophic Factor Signaling in Depression and Antidepressant Action,Biol Psychiatry, 90 (2021) 128-136.

[9] X. Shi, H.Q. Liu, S.Z. Cai, Y.H. Shen, J.L. Chai, M.Q. Zhang, C.Y. Xu, Z.Q. Zhang, J. Marshall, C. Cao, The protein RAB5IF promotes BDNF signaling by stimulating the SUMOylation of Galpha(i1/3) to reduce depressive-like behaviors in mice,Sci Signal, 19 (2026) eaec8898.

[10] S. Najjar, D.M. Pearlman, O. Devinsky, A. Najjar, D. Zagzag, Neurovascular unit dysfunction with blood-brain barrier hyperpermeability contributes to major depressive disorder: a review of clinical and experimental evidence,J Neuroinflammation, 10 (2013) 142.

[11] W.D. Taylor, H.J. Aizenstein, G.S. Alexopoulos, The vascular depression hypothesis: mechanisms linking vascular disease with depression,Mol Psychiatry, 18 (2013) 963-974.

[12] C. Menard, M.L. Pfau, G.E. Hodes, V. Kana, V.X. Wang, S. Bouchard, A. Takahashi, M.E. Flanigan, H. Aleyasin, K.B. LeClair, W.G. Janssen, B. Labonte, E.M. Parise, Z.S. Lorsch, S.A. Golden, M. Heshmati, C. Tamminga, G. Turecki, M. Campbell, Z.A. Fayad, C.Y. Tang, M. Merad, S.J. Russo, Social stress induces neurovascular pathology promoting depression,Nat Neurosci, 20 (2017) 1752-1760.

[13] S.S. Newton, R.S. Duman, Regulation of neurogenesis and angiogenesis in depression,Curr Neurovasc Res, 1 (2004) 261-267.

[14] J. Sun, W. Huang, S.F. Yang, X.P. Zhang, Q. Yu, Z.Q. Zhang, J. Yao, K.R. Li, Q. Jiang, C. Cao, Galphai1 and Galphai3mediate VEGF-induced VEGFR2 endocytosis, signaling and angiogenesis,Theranostics, 8 (2018) 4695-4709.

[15] W. Bai, D.P. Yin, G. Chen, Y. Lu, Q. Jiang, K.R. Li, J. Yao, C. Cao, Endothelial RAB5IF is required for pathological and developmental retinal angiogenesis,Nat Commun, 16 (2025) 11402.

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