Cell Metab | 张杰/冷历歌团队揭示星形胶质细胞衰老驱动慢性压力应激导致焦虑及血糖代谢异常的机制|冷历歌|星形|神经元|细胞|胰腺|胶质|血糖

慢性压力应激是现代社会常见的健康危险因素，它严重破坏机体稳态，已构成重大的公共卫生负担。流行病学调查估计，全球约35%的成年人每天都暴露在工作、经济或家庭等日常中等程度的慢性应激中。这种持续的应激状态不仅可诱发焦虑等情绪障碍，还独立于肥胖等传统因素，大幅增加2型糖尿病（T2D）的发病风险。与此同时，糖尿病已成为全球性公共卫生危机，患病率居高不下。日常压力普遍存在与代谢疾病高发叠加的巨大健康挑战下，慢性压力究竟是如何跨越多个器官系统，同时导致焦虑等神经系统症状和外周血糖稳态失衡的，其背后的关键分子和神经环路机制尚不清楚。

2026年4月3日，厦门大学医学院张杰教授和冷历歌教授团队在Cell Metabolism发表题为Amygdala Astrocyte Senescence Drives Stress-Induced Anxiety and Hyperglycemia研究论文，揭示了慢性压力应激通过诱导杏仁核星形胶质细胞衰老，破坏“星形胶质细胞-神经元丝氨酸穿梭”并进一步重塑胰腺交感/副交感神经支配，从而导致焦虑样行为和高血糖发生的机制。这一研究为理解应激压力与代谢异常共病提供了新的理论框架，也为相关疾病干预提供了新的潜在靶点。

研究团队首先构建了慢性压力应激小鼠模型，发现慢性压力应激不仅导致小鼠出现明显焦虑样行为，还引起葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗、血糖升高和胰岛素水平异常等代谢表型。在慢性压力应激状态下，杏仁核内星形胶质细胞出现显著衰老，提示该脑区星形胶质细胞异常可能是连接情绪障碍和代谢紊乱的重要起点。经过多维度测序研究进一步发现，慢性压力应激会导致杏仁核星形胶质细胞中糖酵解关键酶(Hexokinase 2, HK2) 水平下降。通过构建星形胶质细胞特异性HK2缺失小鼠以及杏仁核局部星形胶质细胞HK2敲低模型，研究团队证实仅在星形胶质细胞中降低HK2，便能够重现慢性压力应激诱导的核心表型，包括焦虑样行为增强、血糖代谢紊乱和细胞衰老增加。

这表明，杏仁核星形胶质细胞的衰老不是慢性压力应激后的伴随变化，而是驱动相关病理过程的重要因素。进一步研究表明，HK2下降会削弱星形胶质细胞的糖酵解及丝氨酸合成能力，导致L-serine合成下降，从而减少对邻近神经元D-serine合成的支持，破坏“星形胶质细胞-神经元丝氨酸穿梭”。由于D-serine是维持神经元突触可塑性和神经环路稳态的重要分子，这一穿梭受损进一步造成杏仁核神经元突触功能异常和神经活动失衡，最终破坏应激状态下的行为适应及外周代谢稳态。

研究团队使用组织透明化和三维免疫荧光成像技术，将上述中枢变化与外周胰腺神经调控联系起来。展示了慢性压力应激条件下胰腺神经支配网络重塑现象：胰岛周围交感神经纤维优势，而副交感神经纤维劣势，呈现这一自主神经失衡状态。进一步分析显示，这种神经重塑不仅存在于胰腺实质，也可见于胰岛组织中，提示慢性压力应激可通过中枢调控改变胰腺局部神经微环境，进而影响胰岛内分泌功能和血糖稳态。

慢性压力应激条件下支配胰腺自主神经网络重塑

在此基础上，研究团队进一步从功能和解剖层面描绘了脑-胰轴特征。伪狂犬病毒逆行示踪结果则提示，存在一条由杏仁核出发、经下丘脑及外周自主神经中继并最终联系胰腺的多突触调控通路。这些结果共同支持：慢性压力应激诱导的杏仁核异常可通过自主神经输出重塑胰腺神经支配，从而推动血糖代谢紊乱的发生。

病毒逆行示踪揭示杏仁核调控胰腺神经通路

更重要的是，该研究发现这一病理过程具有可逆性。无论是补充L-serine，还是通过清除衰老细胞，均可显著改善慢性压力应激小鼠的焦虑样行为，并纠正葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗及血糖升高等代谢表型。同时，这些干预还可部分恢复胰腺交感/副交感神经支配平衡，提示靶向“星形胶质细胞衰老-丝氨酸代谢紊乱-神经元功能和长程投射异常-自主神经重塑”这一病理轴，可能成为干预应激相关情绪障碍和代谢异常的新策略。

该工作是张杰/冷历歌教授团队针对酵解限速酶HK2调控代谢及神经功能的系列工作之一。团队前期发现 HK2在神经元中调控细胞衰老(Nature Neuroscience, 2019), 在小胶质细胞中调控脂质代谢（详见BioArt报道：）, 本工作发现在星形胶质细胞中调控丝氨酸代谢及应激压力(Cell Metabolism, 2026)。HK2在这三种重要神经细胞中发挥不同的调控作用并参与到衰老、神经退行性疾病和衰老的发生发展。

厦门大学医学院神经科学研究所张杰教授和冷历歌教授为本论文的通讯作者。同时，博士生贺澳杰，已毕业硕士生朱玉菲，已毕业博士生梁晨思为本论文的共同第一作者。

张杰，厦门大学医学院教授、博导、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金等获得者。长期从事重大脑疾病比如阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等的致病机理和药物开发研究。至今以第一作者或通讯作者在包括Cell Metabolism, Nature Neuroscience, Nature Aging, Nature Metabolism, Neuron等期刊发表论文50余篇。多项研究成果正在转化中。实验室长期招聘助理教授、博士后，同时欢迎优秀学子报考厦门大学医学院张杰教授课题组研究生。

冷历歌，厦门大学医学院教授、博导、教育部长江学者-青年学者，福建省杰出青年，南强青年拔尖人才。长期从事阿尔茨海默症（AD）、抑郁症的机制研究和临床转化工作。近5年来在Cell Metabolism, Nature Metabolism, Neuron, Molecular Psychiatry, Autophagy, Cell Reports, PLOS Biology, Advanced Science, BBI等杂志发表多篇学术论文，热诚欢迎优秀学子报考冷历歌老师的硕士、博士研究生。

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