Nature里程碑研究！西湖大学杨剑&温州医科大学沈贤团队构建迄今为止规模最大的中国人群泛基因组参考图谱|位点|变异|序列|杨剑|沈贤|温州医科大学|西湖大学

中国单细胞与空间组学系列论坛

近日，西湖大学杨剑&温州医科大学沈贤团队在国际知名期刊《Nature》发表一项里程碑式的研究成果：成功构建了迄今为止规模最大的中国人群泛基因组参考图谱——“千人中国泛基因组项目”（1KCP）。这项研究不仅以前所未有的规模和精度描绘了中国人群的基因组多样性全景，更发现了超过4亿个以往参考基因组中缺失的全新碱基序列，为解码中国人复杂疾病遗传机制、推动精准医学发展提供了至关重要的导航图。

突破瓶颈：从单一标准到群体全景

1,116个二倍体基因组组装体的评估与注释

自人类参考基因组发布以来，它一直是基因研究的基石。然而，现有的参考基因组主要基于有限个体，难以充分代表全球特别是非欧裔人群的遗传多样性。传统的短读长测序技术也难以有效检测结构变异、串联重复序列等复杂遗传变异，而这些变异在疾病发生中扮演着关键角色。

针对这些挑战，1KCP项目对1116名中国个体进行了高通量测序，并利用创新算法成功构建了高质量的个体基因组组装。在此基础上，研究团队整合形成了首个中国人群专属的大规模泛基因组图谱。这个“群体基因组词典”包含了当前通用参考基因组中缺失的4.053亿个碱基的新序列，其中包含2620万个具有潜在功能的基因编码与调控元件。

绘制精细图谱：从常见到罕见，从简单到复杂

千人中国泛基因组（1KCP）及其变异目录

1KCP项目的核心价值在于其前所未有的规模和分辨率。研究表明，要发现人群中95%的罕见新序列，需要近800个样本量，这凸显了大规模样本对于全面捕获群体遗传多样性的必要性。

基于此资源，研究团队系统绘制了全面的遗传变异图谱，包括：

3540万个小变异（如单核苷酸变异）
11万余个结构变异（SV，如大片段插入、缺失）
48.5万个串联重复序列（TR）

特别重要的是，在非参考新序列中，首次系统鉴定了86万个“嵌套变异”，揭示了结构变异内部更深层次的遗传差异。

这意味着，平均每个中国二倍体基因组相比现有参考，携带约2.36万个结构变异和近50万个串联重复序列的变异。这些海量数据，特别是大量新发现的罕见变异，为理解中国人群特异的疾病遗传基础打开了新窗口。

直击医学核心：从基因到疾病的“多尺度”解析

多尺度基因变异全景

研究团队利用这份精细图谱，深入探究了与疾病密切相关的多尺度遗传变异：

致病性结构变异：在623个已知的疾病相关基因中，发现了1013个可能改变基因功能的结构变异，其中罕见变异比例高达74.6%，提示了其潜在的致病性。
串联重复扩张：系统性筛查发现了2427个串联重复扩张事件，其中124个位于基因编码区。
基因簇与HLA：揭示了735个存在结构变异的基因簇，这些基因在免疫相关功能上显著富集。同时，研究对高度多态性的HLA基因实现了前所未有的“四字段”高分辨率分型，鉴定出1348个高分辨率等位基因，为研究自身免疫病、器官移植等提供了更精细的遗传背景。

方法革新：“全变异”eQTL分析揭示复杂调控网络

全变异表达数量性状位点（eQTL）分析

区别于以往研究通常只分析单核苷酸变异，1KCP研究首次在千人规模上进行了“全变异”表达数量性状位点（eQTL）分析，即同时整合小变异、结构变异、串联重复和嵌套变异，探究它们对基因表达的联合调控。结果令人振奋：研究发现了3256个由复杂变异（结构变异、串联重复、嵌套变异）主导的eQTL信号。此外，许多调控信号位于以往无法检测的非参考新序列中，特别是增强子等调控元件内。这证明，忽略复杂变异会遗漏大量重要的基因调控信息。