偏头痛是临床常见的神经系统疾病之一，具有高患病率、高复发率和高致残率等特点。部分患者会由间歇性发作逐渐进展为慢性偏头痛，严重影响生活质量。尽管近年来针对CGRP通路的治疗取得了重要进展，但其慢性化的分子基础仍未被完全阐明。三叉神经节（TG）感觉神经元是偏头痛外周痛觉传入的重要起始部位，其内在基因表达程序的持续重塑被认为是偏头痛样疼痛维持的重要基础。近年来研究提示，除神经肽释放和炎症反应外，表观遗传调控异常可能也是慢性疼痛形成的重要机制之一。
近日，苏州大学陶金教授团队在Cell Reports上在线发表了题为SETDB2-mediated transcriptional repression of IDE in sensory neurons promotes migraine-like pain behaviors in mice的研究论文。该研究揭示了偏头痛样状态下，三叉神经节感觉神经元中SETDB2介导的KLF4/IDE/CGRP表观遗传调控轴在偏头痛样疼痛维持中的关键作用，提示偏头痛慢性化可能不仅与神经肽稳态失衡有关，还与表观遗传机制介导的持续性痛觉敏化相关。
研究人员建立小鼠慢性偏头痛样疼痛模型，发现SETDB2在TG神经元中显著上调。进一步实验表明，在TG中定位下调SETDB2可显著缓解模型小鼠面部机械痛敏，而在感觉神经元中特异性上调SETDB2则可诱发偏头痛样疼痛行为。这提示，SETDB2并非偏头痛样状态中的伴随变化，而是参与疼痛敏化维持的重要调控分子。在机制层面，作者发现SETDB2的上调增加了Ide启动子区域抑制性组蛋白修饰H3K9me3的富集水平，限制转录因子KLF4对Ide转录激活，从而抑制IDE表达。IDE下降造成TG局部对CGRP的代谢/清除能力减弱，导致CGRP水平升高，进而促进偏头痛样疼痛的维持与加重。SETDB2-KLF4-IDE 转录轴的这一发现为开发靶向疗法以及寻找治疗偏头痛的新药物靶点提供了新的思路。
综上所述，该项工作揭示了SETDB2是三叉神经节感觉神经元中参与偏头痛样疼痛的重要表观遗传调控分子，并阐明了SETDB2通过H3K9me3抑制KLF4介导的Ide转录，导致IDE下调及CGRP异常升高，最终促进偏头痛样疼痛维持的具体机制。该研究将偏头痛机制研究从传统的神经肽异常释放进一步推进到表观遗传调控层面，丰富了偏头痛慢性化的分子机制，也为相关疾病治疗提供了新的潜在靶点。
苏州大学基础医学院陶金教授为论文通讯作者，苏州大学附属第二医院张园教授以及附属第一医院于亚峰教授为共同通讯作者。张云美、黄紫彤和孙玉芳为该论文共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117201
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