Nature | 转移起点的免疫逃逸：糖皮质激素受体–FAS轴保护播散肿瘤细胞存活|t细胞|介导|免疫性疾病|免疫逃逸|受体|糖皮质激素|肿瘤细胞

撰文 | 阿童木

三阴性乳腺癌（TNBC）是一类缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达的高度侵袭性乳腺癌亚型。与其他乳腺癌类型相比，TNBC缺乏明确的靶向治疗手段，其临床特点之一是复发时间较早，大多数复发发生在初次诊断后的5年内【1】。虽然I期TNBC患者的无病生存率可超过90%，但一旦发生远处转移，疾病通常难以治愈。因此，阻断转移过程被认为是改善患者长期生存的关键。

肿瘤转移通常始于原发肿瘤中的少数癌细胞脱离并进入循环系统，这些细胞随后在远处器官中停留并形成播散性肿瘤细胞（DTCs）【2】。越来越多的研究表明，DTCs的播散往往发生在临床诊断甚至治疗开始之前。部分DTCs能够在新的组织微环境中长期存活，并在数年后重新激活形成转移灶。因此，如果能够在疾病早期有效清除这些潜伏的DTCs，理论上就有可能从源头阻断转移的发生。

然而，DTCs往往对传统治疗（如化疗）表现出较强耐受性，使得免疫系统介导的清除成为潜在的重要防线。与原发肿瘤不同，DTCs分布在远处器官的正常组织中，缺乏成熟肿瘤微环境所提供的免疫抑制保护，因此必须依赖其他机制来抵抗免疫系统的识别和清除【3】。理解DTCs在远处器官定植早期如何逃避免疫监视，是阐明肿瘤转移机制的关键。

近日，哈佛大学Judith Agudo实验室等在Nature杂志发表了题为A glucocorticoid–FAS axis controls immune evasion during metastatic seeding的研究文章，通过建立可追踪免疫逃逸DTCs的实验体系，发现糖皮质激素受体（GR）在转移定植早期被激活，并通过抑制FAS死亡受体表达，使肿瘤细胞抵抗FAS–FASL介导的CD8⁺ T细胞和NK细胞杀伤，从而促进转移建立。GR抑制与免疫治疗联合可显著减少转移负荷，提示GR-FAS轴是潜在的抗转移治疗靶点。

研究首先对TNBC小鼠模型不同阶段的肿瘤细胞进行转录组分析，比较原发肿瘤、早期肺DTCs以及成熟转移灶。结果显示，在免疫健全小鼠中，早期DTCs显著激活多种免疫应答相关通路，提示这一阶段是免疫监视的关键瓶颈。

为了进一步识别能够逃避免疫攻击的肿瘤细胞，作者建立了可视化抗原系统：在肿瘤细胞中表达GFP抗原，并引入GFP特异性的Jedi CD8⁺ T细胞。这样，免疫系统能够精准识别并攻击表达GFP的肿瘤细胞，而成功存活的GFP⁺ DTCs则代表免疫逃逸群体。转录组分析发现，GFP⁺ DTCs上调多种免疫逃逸相关基因，并表现出显著不同的转录程序。

通过LISA分析预测这些基因表达变化的上游调控因子，作者鉴定出Nr3c1（编码GR）是Jedi抵抗DTCs中最显著的转录调控因子之一。进一步实验表明，在免疫健全小鼠中，GR转录活性从早期DTCs阶段即明显升高，并在成熟转移灶中持续增强。相比之下，在免疫缺陷小鼠中，早期DTCs的GR活性并未发生变化，仅在后期转移灶中升高。这些结果表明，GR的激活与免疫压力密切相关，并在转移定植早期驱动免疫逃逸。

为了验证GR在转移中的功能，作者构建了GR敲低（shGR）的4T1肿瘤细胞系。结果发现，GR缺失并不影响原发肿瘤的生长，但在免疫健全小鼠中显著减少肺内微转移灶数量，而在免疫缺陷NSG小鼠中这一差异消失，表明GR主要通过调控免疫逃逸发挥作用。此外，GR敲低的DTCs在肺内存活显著减少，并延长小鼠生存期。相反，使用合成糖皮质激素地塞米松（Dex）激活GR则增加DTC数量。这一现象不仅出现在乳腺癌模型中，在其他实体瘤模型中也同样存在，提示GR促进转移存活可能是一种普遍机制。

免疫细胞耗竭实验进一步发现，单独耗竭CD8⁺ T细胞或NK细胞均可部分恢复shGR肿瘤细胞的存活，而同时耗竭两者或使用免疫缺陷小鼠则完全消除这一差异，表明GR通过双重免疫保护机制促进早期DTC在远处器官中的存活。在人类TNBC细胞系中，Dex激活GR同样显著降低NK细胞和CD8⁺ T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。临床上，GR表达升高与ER阴性乳腺癌患者生存率降低相关。对转移性TNBC数据集的分析进一步发现，转移灶中的GR转录活性高于配对原发肿瘤。这些结果表明，GR激活通过促进免疫逃逸而增强转移定植。

为了进一步解析GR介导免疫逃逸的机制，作者开发了改进的cTAT–zsGreen微环境标记系统，用于标记并分离围绕DTCs的免疫细胞。单细胞RNA测序显示，在GR敲低的DTCs中炎症反应、凋亡以及NF-κB相关通路显著上调，其中死亡受体Fas在多个数据集中一致升高。

与此同时，围绕shGR DTCs的NK细胞和T细胞表现出更强的激活状态和细胞毒性功能。CellChat分析显示，在这一微环境中最显著的受体-配体通讯通路是FAS–FASL信号轴。蛋白水平分析也证实，DTC微环境中的NK细胞和CD8⁺ T细胞中FASL及激活标志CD69表达比例明显升高。整体结果表明，GR活性通过抑制FAS–FASL介导的细胞毒性信号，从而阻断淋巴细胞对DTCs的杀伤。

此外，GR敲低显著提高DTCs中FAS表达，而Dex激活GR则降低FAS蛋白水平，这一现象在人类乳腺癌细胞系中同样存在。小鼠模型和患者数据分析均显示，在转移过程中FAS表达逐渐下降，并与GR活性升高相对应。体外实验也证实，GR敲低的肿瘤细胞对FASL诱导的凋亡更加敏感。

CUT&RUN实验证实，Dex激活GR后，其在基因组中的结合位点显著增加，并在Fas启动子区域检测到GR结合峰，该区域与NF-κB亚基p65的预测结合位点重叠。NF-κB激活可促进FAS表达，而GR激活则抑制这一过程，说明GR通过干扰NF-κB在Fas启动子处的转录活性，从而抑制FAS表达。BH3 profiling显示GR激活降低细胞凋亡启动，尤其是对BID应答的敏感性下降，而敲除Bid/BID显著减少FAS诱导凋亡，且该效应依赖GR。这些结果揭示GR通过抑制NF-κB驱动的Fas表达，进一步阻断BID介导的内源性凋亡通路，从而保护DTCs抵抗FASL介导的淋巴细胞杀伤。

最后，研究人员探索了这一机制的治疗潜力。实验显示，GR敲低能够增强抗PD-1治疗对DTCs的清除效果。使用FDA批准的GR抑制剂米非司酮（RU486）联合抗PD-1治疗，在小鼠模型中显著减少转移灶数量，并提高FASL⁺免疫细胞比例，同时增加DTCs及其微环境中的FAS和FASL表达。该联合治疗在多种转移模型中均能延长小鼠生存期。由此可见，GR激活是DTCs抵抗细胞毒性淋巴细胞杀伤的关键机制，药物抑制GR联合免疫治疗可特异针对DTCs，预防转移复发。

综上所述，本研究揭示了一个发生在转移早期阶段的关键免疫逃逸机制：播散肿瘤细胞通过激活糖皮质激素受体（GR），抑制FAS死亡受体表达，从而阻断FAS–FASL介导的细胞毒性淋巴细胞杀伤，使其能够在远处器官中存活并建立转移灶。该研究提示GR–FAS轴可能成为针对DTCs的新型治疗靶点，通过GR抑制剂联合免疫治疗，有望在转移形成之前清除潜伏的播散肿瘤细胞，从而从源头阻断癌症转移的发生。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10222-2

制版人：十一

参考文献

1. Garrido-Castro, A. C., Lin, N. U. & Polyak, K. Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment.Cancer Discov.9, 176–198 (2019).

2. Lambert, A. W., Zhang, Y. & Weinberg, R. A. Cell-intrinsic and microenvironmental determinants of metastatic colonization.Nat. Cell Biol.26, 687–697 (2024).

3. Massague, J. & Ganesh, K. Metastasis-initiating cells and ecosystems.Cancer Discov.11, 971–994 (2021).

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（*排名不分先后）