STM | 卞修武/时雨团队发现激活巨噬细胞吞噬功能可增效脑肿瘤靶向治疗|免疫性疾病|卞修武|巨噬细胞|时雨|肿瘤细胞|胶质瘤|脑肿瘤|靶向治疗

原发性和转移性脑恶性肿瘤是致死率极高的颅内肿瘤，其肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM）高度浸润【1, 2】。增强TAM吞噬肿瘤细胞的能力，不仅能直接清除肿瘤细胞，还可激活微环境其他免疫细胞的抗肿瘤功能，是延缓肿瘤生长的重要治疗策略【3】。针对CD47等吞噬检查点的抑制剂在临床前及临床研究中显示出前景，但也存在“脱靶”毒性【4】。

在脑肿瘤的临床治疗中，可穿透血脑屏障的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发与“老药新用”是重要方向【5, 6】。然而，肿瘤细胞与TAM可能共享某些酪氨酸激酶靶点，这引发了对TKI是否可能对TAM产生 “中靶脱瘤（ on-target, off-tumor ） ” 毒性的担忧。靶向肿瘤的TKI对TAM吞噬功能及其对抗肿瘤疗效的影响尚不清楚。

2026年4月 8 日，卞修武院士、时雨教授团队（陆军军医大学（第三军医大学）第一附属医院（重庆西南医院）全军临床病理学研究所，金凤实验室重庆先进病理研究院，渝粤病理科学研究中心）在 Science Translational Medicine 上发表了题为 Pharmacological Activation of WASp Potentiates Macrophage Phagocytosis and Enhances Ibrutinib Efficacy against Mouse Models of Brain Tumors 的研究论文。该研究揭示了布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）在抑制脑肿瘤生长的同时，会意外损害TAM的吞噬功能，并提出了通过靶向激活BTK下游Wiskott-Aldrich综合征蛋白（WASp）来增强TAM吞噬功能和ibrutinib抗肿瘤疗效的联合治疗策略。

ibrutinib 有效抑制BTK/BMX 高表达脑肿瘤的生长，但同步抑制 TAM吞噬功能

研究团队分析了涵盖6种原发性及转移性脑肿瘤的患者单细胞转录组数据，发现BTK 或其同家族蛋白骨髓 X 连锁非受体酪氨酸激酶（ BMX ）在胶质母胶质瘤、脑转移癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤等脑肿瘤细胞中普遍高表达。临床前动物模型证实，可穿透血脑屏障的 ibrutinib 有效抑制脑肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。

然而， ibrutinib 在靶向抑制肿瘤细胞的同时，也会抑制TAM中的BTK活性及其对脑肿瘤细胞的吞噬能力。进一步实验证实，二代BTK抑制剂acalabrutinib选择性抑制TAM的BTK活性（而不影响肿瘤细胞中BMX 活性）会直接导致TAM吞噬功能受损，并促进胶质母细胞瘤生长，明确了 ibrutinib 存在的 “中靶脱瘤 ”效应。

ibrutinib 损害TAM吞噬功能的核心机制：破坏BTK-WASp轴介导的细胞骨架重塑

为阐明 ibrutinib 抑制TAM吞噬的分子机制，该团队聚焦细胞骨架重塑 —— 这一介导巨噬细胞内吞、吞噬物转运和降解过程的关键环节。分析发现，WASp是连接BTK信号与细胞骨架重塑的关键蛋白。机制研究进一步证实：BTK与WASp在TAM中直接相互作用并磷酸化激活WASp。 ibrutinib 处理破坏了BTK与WASp的相互作用，抑制了WASp的磷酸化激活，阻断了其激活Arp2/3复合体介导的肌动蛋白成核与分支状网络形成，致使TAM无法构建吞噬过程所需的细胞骨架支撑，最终削弱其吞噬能力。

WASp 小分子激动剂EG-011可逆转 ibrutinib 对TAM吞噬的抑制效应，并协同增强其抗肿瘤疗效

为了明确激活WASp 能否绕过被 ibrutinib 抑制的BTK，恢复TAM的吞噬功能，他们使用了 First-in-class的 WASp选择性小分子激动剂EG-011【7】。体外实验证实，EG-011处理能够恢复被 ibrutinib 抑制的WASp磷酸化水平，恢复 TAM细胞骨架组装，并挽救其受损的吞噬功能。在多种脑肿瘤动物模型中， ibrutinib 与EG-011联合治疗显示出了显著的协同增效作用，有效抑制了多种脑肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期，且未增加明显毒性。

识别具有高吞噬活性的TAM亚群，其标志物高表达与胶质母细胞瘤患者预后好相关

通过单细胞转录组测序结合体内示踪，该团队发现在人和小鼠的脑肿瘤中均存在一群具有高吞噬活性特征的TAM亚群（Phago-TAM）。该亚群中BTK和WASp信号通路显著富集。对胶质母细胞瘤临床样本的分析进一步发现，TAM中磷酸化BTK或磷酸化WASp的高表达，与Phago-TAM亚群的丰度呈正相关，对应患者的总生存期更长。这提示p-BTK和p-WASp可作为反映TAM吞噬功能和提示患者预后好的生物标志物。

该研究的科学意义与临床价值

该研究揭示了BTK抑制剂等TKI存在“中靶脱瘤”效应，提示未来在开发和应用靶向激酶的抗肿瘤药物时，需评估其对肿瘤微环境中免疫细胞功能的潜在影响。该研究建立了一种可逆转TKI抑制作用、增强TAM吞噬功能的新免疫治疗策略，为“免疫调节剂（如吞噬激动剂）联合靶向药”用于难治性脑肿瘤治疗提供了转化新思路。该研究鉴定出的Phago-TAM亚群及其生物标志物，为患者分层（筛选可能从吞噬增强疗法中获益的人群）提供了科学依据。该文章被选为当期封面论文。

程玥博士、李天然博士、王梦茹博士生（陆军军医大学第一附属医院全军临床病理研究所、脑胶质瘤医学研究中心），兰川副主任医师（陆军军医大学第一附属医院神经外科、脑胶质瘤医学研究中心）为该论文的并列第一作者。卞修武院士和时雨教授（陆军军医大学第一附属医院全军临床病理学研究所、金凤实验室重庆先进病理研究院、渝粤病理科学研究中心）为共同通讯作者。冯华教授、胡荣教授、李飞副教授（陆军军医大学第一附属医院神经外科、脑胶质瘤医学研究中心），平轶芳教授（陆军军医大学第一附属医院全军临床病理研究所），饶军教授（陆军军医大学第二附属医院），祁淑红教授（华中科技大学）等也为这项研究提供了建议或技术指导。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aed1155

制版人：十一

参考文献

[1] Christofides A . , et al. The complex role of tumor-infiltrating macrophages.Nat. Immunol.2022 .

[ 2 ] Guan F . , et al. Tissue macrophages: origin, heterogenity, biological functions, diseases and therapeutic targets. Signal Transduct.Target. Ther.2025.

[ 3 ] Russell, S. N. , et al. Induction of macrophage efferocytosis in pancreatic cancer via PI3Kγ inhibition and radiotherapy promotes tumour control.Gut2025.

[ 4 ] Sikic, B. I. , et al. First-in-Human, First-in-Class Phase I Trial of the Anti-CD47 Antibody Hu5F9-G4 in Patients With Advanced Cancers .J. Clin. Oncol.2019.

[ 5 ] Colclough, N., et al. Preclinical Comparison of the Blood-brain barrier Permeability of Osimertinib with Other EGFR TKIs .Clin. Cancer Res.2021 .

[6] Lionakis, M. S. , et al. Inhibition of B Cell Receptor Signaling by Ibrutinib in Primary CNS Lymphoma.Cancer Cell2017.

[7] Spriano, F., et al. A first-in-class Wiskott-Aldrich syndrome protein activator with antitumor activity in hematologic cancers.Haematologica2024.

学术合作组织

（*排名不分先后）