Nature | 从“局部输出”到“网络输入”：用脑机接口重新理解高伽马活动|信号|尖峰|电位|神经元|网络输入|脑机接口|高伽马

大脑在执行运动、感知语言、维持注意力或形成记忆时，会产生多种不同尺度和频率的神经电活动。其中，高伽马活动（ high gamma activity,HGA，通常指 70–300 Hz 频段）是神经科学研究中最常用的一类信号之一，广泛应用于感觉、运动、注意、记忆、语言等脑功能研究，以及脑机接口（ BMI ）解码中【1】。不过，尽管高伽马活动被频繁使用，它究竟反映什么样的神经过程，长期以来仍存在争议。一种主流观点认为，高伽马活动主要来源于记录电极附近神经元的尖峰放电泄漏到高频局部场电位中，因此它代表局部神经元的 “ 输出 ”【2】；另一种观点则认为，高伽马活动主要来源于记录点附近突触后电位（ postsynaptic potentials,PSPs）的总和，而这些 PSP 反映的是来自更广泛神经网络的输入，因此高伽马活动更接近于某个皮层区域的 “ 输入 ” 。这两种解释的差异并不只是概念上的不同，而会直接影响我们如何解释大量既有研究中高伽马信号的生理意义。

近日，来自美国西北大学 Northwestern University 的Marc Slutzky实验室等在Nature发表论文 Active Dissociation of Intracortical Spiking and High Gamma Activity ，利用脑机接口范式对这一问题进行了因果性检验。该研究揭示：皮层高伽马活动主要不是局部神经元输出的尖峰放电信息，而是由广泛分布的神经元同步放电所驱动的局部突触后电位总和，因此更接近于神经输入的反映，而非输出（图1）。

图 1 ｜高伽马活动的潜在来源。脑皮层中可记录到的一类称为高伽马活动（ HGA ）的信号，其来源目前尚不明确。 a ，一种假说认为，电极（灰色）记录到的 HGA （青色曲线）主要来源于附近神经元细胞产生的、称为尖峰（ spikes ，洋红色）的神经活动脉冲之和；其机制是尖峰信息泄漏到了 HGA 所对应的频率范围内。 b ，另一种假说则提出，记录到的 HGA 主要反映的是突触后电位（ postsynaptic potentials, PSPs ；黄色）的总和。 PSP 是出现在神经元接收输入部位的、更小但持续时间更长的电位变化，这些 PSP 由广泛分布的神经元网络所产生的尖峰活动触发。

过去关于高伽马来源的大部分证据都来自相关性分析。例如，研究者常常观察到高伽马活动与局部尖峰放电同步增强，于是推测前者来源于后者。但相关并不等于因果，因此很难真正区分高伽马究竟是局部放电的副产物，还是更广泛网络输入在局部形成的电生理结果。为了回答这个问题，作者设计了一个非常巧妙的脑机接口实验：他们在恒河猴（ Macaca mulatta ）的初级运动皮层中，使用同一枚控制电极同时记录尖峰活动与高伽马活动，并将这两种信号分别映射为屏幕光标在两个正交方向上的移动。也就是说，猴子要想把光标移动到目标位置，就必须分别调节同一电极上记录到的神经元放电和高伽马。如果高伽马主要由附近神经元尖峰直接生成，那么这两类信号应当高度耦合，猴子很难将它们独立控制；反之，如果它们可以被解耦，就说明高伽马并不是局部尖峰的简单反映。

研究结果显示，猴子能够较快学会独立调节控制电极上的尖峰活动和高伽马活动，从而实现对光标二维运动的分离控制。这一结果首先说明：高伽马活动与同一电极附近记录到的局部尖峰并不是不可分的同源信号。进一步地，作者不仅分析了控制电极上的信号，还记录了距离控制电极最远 5 毫米范围内其他神经元的放电活动，并考察这些广泛分布的神经元尖峰活动与控制电极上高伽马活动之间的关系。如果经典假设正确，那么距离电极最近的神经元尖峰应当能够很好预测高伽马活动；但作者发现事实并非如此。局部邻近神经元的尖峰总和对高伽马活动的预测效果有限，反而是更广泛分布神经元的同步放电模式，与高伽马活动表现出更强的相关关系。换句话说，高伽马活动并不主要反映 “ 电极旁边那几个神经元在放电 ” ，而更像是在反映一组空间上更分散、活动上更同步的神经元群体，正在共同影响这一局部区域。

为了进一步确定两者的时序关系，作者又分析了哪些神经元对这种广泛同步模式贡献最大，以及它们的放电与高伽马变化之间的时间差。结果发现，那些对同步群体活动贡献最强的神经元，其尖峰之后会诱发高伽马平均值上升，而且这种时间延迟与经典突触传递延迟的时间尺度一致【3】。这意味着，广泛分布的神经元先发生同步放电，这些放电通过突触连接驱动目标区域神经元产生局部突触后电位，而大量 PSP 的叠加最终形成了记录到的高伽马活动。由此，作者提出：皮层高伽马活动的主要来源是由分布式同步输入驱动的局部 PSP 总和，而不是局部神经元输出尖峰的简单高频残留。

这一发现对高伽马活动的解释具有重要意义。过去很多研究默认把高伽马增强视为局部神经元放电增强的替代指标，例如在语言任务中，当某个皮层区域的高伽马升高时，往往被解释为该区域正在更强烈地执行某种计算和处理；在运动研究中，高伽马升高也常被解读为该区域输出运动指令的增强。但这项研究提示，高伽马增强未必表示该区域局部神经元本身在 “ 更强地发出输出 ” ，而也可能意味着来自更广泛网络的同步输入正在更强烈地汇聚到该区域。因此，高伽马活动可能不是局部输出的直接读出，而更像是脑区网络整合和输入汇聚的电生理标志。这并不削弱高伽马作为研究指标的价值，恰恰相反，它为高伽马提供了新的解释框架：与其把它看作 “ 谁在发指令 ” ，不如把它看作 “ 哪里正在接收和整合来自网络的大量信息 ” 。

对于脑机接口领域，这项研究同样具有直接启发意义。与单神经元尖峰相比，高伽马活动在长期记录中通常更加稳定，也更适合持续解码【4】。过去这一现象常被经验性地接受，却缺乏明确机制解释。本文的结果提供了一个自然的答案：如果高伽马依赖的是更广泛分布神经元的同步输入及其诱发的局部 PSP ，那么它就不会像单神经元尖峰那样，过度依赖少数局部细胞或电极与细胞之间的精确几何关系，因此在长时间记录过程中更稳定。这一机制解释了为什么高伽马信号在 BMI 中常常表现出较好的长期稳定性，也提示未来解码算法在利用高伽马时，可能应更多从 “ 网络输入整合 ” 而非 “ 局部输出代理 ” 这一角度去建模。

当然，这项研究的实验主要完成于恒河猴初级运动皮层，因此其结论是否能够完全推广到其他皮层区域，如语言皮层、感觉皮层或海马旁区域，仍需要进一步验证。不同脑区的细胞结构、连接模式和输入输出组织方式可能有所不同，因此高伽马的生成机制也可能存在区域差异。不过，本文至少在一个关键层面上提供了强有力证据：高伽马活动不能再被简单等同于局部尖峰输出。相反，它更可能是一个介于局部与网络之间的中尺度信号，反映广泛神经元同步输入在局部皮层中形成的整合结果。

总的来说，这项工作以脑机接口这一因果操控范式，重新界定了高伽马活动的生理意义：它主要不是“输出”的痕迹，而是“输入被整合”的表现。对于依赖高伽马开展认知神经科学、系统神经科学和脑机接口研究的学者而言，这一结论都具有基础而深远的影响。

原文：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10331-y

制版人：十一

参考文献

Lachaux, J.-P., Axmacher, N., Mormann, F., Halgren, E. & Crone, N. E. High-frequency neural activity and human cognition: past, present and possible future of intracranial EEG research. Prog. Neurobiol. 98 , 279–301 (2012).

Ray, S., Hsiao, S. S., Crone, N. E., Franaszczuk, P. J. & Niebur, E. Effect of stimulus intensity on the spike–local field potential relationship in the secondary somatosensory cortex. J. Neurosci. 28 , 7334–7343 (2008).

Matsumura, M., Chen, D., Sawaguchi, T., Kubota, K. & Fetz, E. E. Synaptic interactions between primate precentral cortex neurons revealed by spike-triggered averaging of intracellular membrane potentials in vivo. J. Neurosci. 16 , 7757–7767 (1996).

Flint, R. D., Scheid, M. R., Wright, Z. A., Solla, S. A. & Slutzky, M. W. Long-Term Stability of Motor Cortical Activity: Implications for Brain Machine Interfaces and Optimal Feedback Control. J. Neurosci. 36 , 3623–3632 (2016).

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（*排名不分先后）