肝性脑病（HE）是肝硬化的严重并发症，由血液中氨浓度异常升高（高氨血症）引发。氨在肠道内产生，正常情况下由肝脏解毒，但当肝功能衰竭时，氨会穿过血脑屏障，干扰大脑代谢和信号传导，导致认知障碍、焦虑甚至昏迷。目前FDA批准的两种主要疗法——乳果糖和利福昔明——分别通过促进氨排泄或抑制产氨细菌来降低氨水平，但存在副作用大、成本高、易产生耐药性等局限。此外，患者还常伴有支链氨基酸（BCAA）水平降低和谷氨酰胺代谢紊乱，进一步加重病情。因此，亟需一种能同时纠正多种代谢失衡的新型治疗策略。

近日，新加坡国立大学合成生物学转化研究项目Matthew Wook Chang教授团队在《Cell》期刊发表题为“Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis”的研究论文。该研究利用合成生物学技术，对一株肠道共生乳酸杆菌（Lactobacillus plantarum）进行精准基因改造，构建出两株功能互补的工程菌，分别用于“降氨并产支链氨基酸”和“代谢谷氨酰胺”，并在肝性脑病小鼠模型中取得了显著疗效。

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研究团队首先筛选了14株益生菌，选择遗传操作成熟的L. plantarum作为底盘。他们敲除了菌株中竞争丙酮酸和缬氨酸的代谢旁路，并从其他益生菌中引入关键酶基因，构建出“氨捕获+缬氨酸合成”工程菌Lp-NH3。该菌可将肠道内的氨直接转化为缬氨酸，从而同时降低血氨并补充BCAA。另一株工程菌Lp-Q则通过过表达谷氨酰胺酶并引入“汇”模块，高效地将谷氨酰胺转化为谷氨酸，阻断了谷氨酰胺在肠道内重新水解为氨的恶性循环。在饮食诱导的高氨血症小鼠中，口服Lp-NH3使血清氨水平降低3-4倍，同时脑内氨水平也显著下降，小鼠焦虑样行为得到改善。

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在更接近临床实际的小鼠胆管结扎模型中，Lp-NH3和Lp-Q联合治疗展现出最优效果：血清氨降低约10倍，脑氨降低约6倍，同时脑内BCAA水平显著升高。行为学测试显示，治疗组小鼠在开放场实验中的探索行为明显改善，焦虑水平降低。脑组织转录组分析进一步证实，工程菌治疗恢复了多巴胺能突触、谷氨酸能突触等神经信号通路，并下调了神经炎症相关基因表达。此外，即使长期给药，工程菌也不会在肠道内持久定植，停药72小时内即可被完全清除，且未引起细菌易位或器官功能损伤。与抗生素利福昔明相比，工程菌在降氨、改善行为和保留肠道菌群多样性方面均表现更优。

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