Cell：沈浩晟等改造肠道共生菌，修复肠-肝-脑信号轴稳态，安全有效治疗肝性脑病|主题是遏制肝硬化|沈浩晟|细菌|肝性脑病|肠道共生菌|菌株

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）是肝硬化患者常见的严重并发症，患者血液和大脑中氨水平异常升高，进而导致认知障碍、焦虑甚至昏迷。目前临床主要使用乳果糖和利福昔明治疗，但效果有限且副作用明显。因此，临床上急需更精准、更安全的疗法。

2026 年 4 月 24 日，新加坡国立大学Matthew WookChang团队在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis 的研究论文。论文共同第一作者沈浩晟博士现为南开大学生命科学学院教授。

该研究对人体肠道中的共生菌——植物乳杆菌进行了基因工程改造，一种工程菌株能够消耗氨并生产支链氨基酸，另一种工程菌株则通过增强对 L-谷氨酰胺的利用来抑制氨的生成。在肝性脑病的临床前模型中，这两种工程菌株大幅降低全身氨水平，恢复了支链氨基酸和 L-谷氨酰胺的平衡，并改善了焦虑样行为和认知行为。其治疗效果由于临床常用的肝性脑病治疗药物利福昔明，同时还能保持肠道微生物群的多样性。

这项研究确立了工程化共生菌作为宿主-微生物群代谢的多代谢产物调节的模块化、响应性平台，为恢复肠-肝-脑信号轴疾病中的代谢稳态提供了一种可编程策略。

该研究的核心发现：

工程改造的植物乳杆菌可使肝性脑病小鼠的代谢产物恢复平衡；
口服给药工程菌可降低肝性脑病小鼠血液和脑部氨水平，并改善焦虑样行为；
大脑转录组学显示工程菌治疗后神经元信号转导恢复且炎症减轻；
工程菌能保持肠道微生物群的多样性，并在停药后被清除。

代谢产物是驱动和调节人体内几乎所有生化过程的关键小分子。它们参与能量生产、作为结构单元，并充当信号分子以维持生命。这些代谢物生理水平的紊乱与多种疾病的发生和发展密切相关。

近年来，越来越多的研究强调了人类肠道微生物群在影响宿主代谢稳态中的关键作用，主要是通过代谢产物穿过黏膜层进入全身循环来实现交换。肠道微生物能够以膳食成分为底物，通过合成、调节和降解大量代谢物，补充宿主的代谢能力，从而对宿主生理产生深远影响。

无论是宿主还是微生物群产生的代谢产物，都是肠-肝-脑信号轴（gut-liver-brain axis）的重要组成部分，这是一个复杂的通讯网络，将肠道微生物活动与肝脏功能和大脑健康联系起来。与该信号轴相关的代谢物失衡，会导致一系列代谢、炎症和神经性疾病，这凸显了采取针对性干预措施以恢复体内平衡的必要性。

氨是一种关键的代谢产物，它由肠道中细菌对氨基酸的代谢以及肠上皮层的谷氨酰胺酶活性产生。在正常情况下，产生的氨进入门体循环，由肝脏进行解毒，转化为尿素后经肾脏排出。然而，在肝功能衰竭或氨解毒酶存在缺陷的情况下，这一过程受损，导致高氨血症。

高氨血症是肝性脑病（Hepatic Encephalopathy，HE）的一个标志性特征。肝性脑病是一种因急性或慢性肝衰竭导致氨水平升高、并穿过血脑屏障（BBB）而引发的病症。这会损害大脑葡萄糖代谢，改变脑血流量，并由于L-谷氨酰胺的积累导致星形胶质细胞体积改变，从而引起严重的神经功能损伤。患者会出现从轻微认知障碍到意识模糊、昏迷等一系列症状。

除了氨，支链氨基酸（BCAA）的失衡也会加剧肝性脑病患者病情，患者的支链氨基酸水平往往偏低，而谷氨酰胺水平偏高，过多的谷氨酰胺又可能被肠道中的谷氨酰胺酶水解，产生新的氨，形成恶性循环。

对于肝性脑病，现有疗法各有局限，乳果糖通过导泻和酸化肠道来减少对氨的吸收，但这容易引起腹泻和电解质紊乱；利福昔明作为抗生素抑制产氨菌，但长期使用会引发耐药性且价格昂贵；支链氨基酸补充剂具有一定效果，但对患者死亡率无明显改善。

在这项最新研究中，研究团队将目光投向了活体生物制剂（LBP），即基因工程改造的活体微生物。他们选择了人体肠道中天然存在的共生菌——植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum，简称Lp），将植物乳杆菌 WCFS1 菌株作为底盘。

研究团队设计了两款工程菌株——

一款是Lp-NH3，其核心任务是消耗氨并生产支链氨基酸。研究团队给它植入了来自其他益生菌的基因，构建了一条全新代谢通路：让细菌能直接利用氨和丙酮酸合成缬氨酸（一种支链氨基酸）。同时，他们敲除了细菌内部会消耗丙酮酸或降解缬氨酸的“竞争性”酶，确保代谢流向目标产物。经过多轮优化，最终菌株的氨消耗能力比原始菌株提高了约 6 倍，并能向胞外分泌支链氨基酸。

另一款是Lp-Q，其核心任务是高效利用谷氨酰胺。研究团队强化了其摄取谷氨酰胺的能力，并过表达了能将谷氨酰胺转化为其他物质（不产生氨）的酶，同时引入“代谢下沉”模块，避免产物堆积造成反馈抑制，改造后菌株的谷氨酰胺消耗能力大幅提升。

简单说，这两款工程菌就像肠道里的“微型化工厂”：一个负责清除氨并补充支链氨基酸；另一个负责“吃掉”可能转化为氨的谷氨酰胺，从源头减少氨的生成。

接下来，研究团队在两种肝性脑病小鼠模型中测试了工程菌的效果。小鼠通过高氨饮食或手术诱导形成肝性脑病，表现出高氨血症和相关神经行为异常。关键发现如下：

1、大幅降低氨水平：口服工程菌后，小鼠血液和大脑中的氨水平降低至原来的十分之一，效果显著优于临床常用的利福昔明。

2、恢复代谢平衡：工程菌有效提升了血液中支链氨基酸的水平，降低了谷氨酰胺水平，逆转了肝性脑病特有的氨基酸失衡。

3、改善神经行为：接受治疗的小鼠在“迷宫”等测试中，焦虑样行为明显减少，认知功能有所改善。

4、保护肠道菌群：与抗生素利福昔明不同，工程菌治疗没有破坏小鼠肠道菌群的多样性，避免了肠道微生态失调的副作用。

5、安全可控：工程菌的基因改造是稳定整合在细菌基因组中，没有使用抗生素抗性基因。因此，停药后，这些外来的工程菌会被宿主免疫系统逐渐清除，不会长期定植，安全性高。

脑转录组学分析进一步揭示了治疗背后的机制：工程菌调控了大脑中与神经信号、突触功能、炎症反应相关的基因表达，帮助恢复大脑内环境的稳定。

总的来说，该研究开发了用于调控肠-肝-脑信号轴代谢的工程共生菌，不仅为肝性脑病提供了一种极具潜力的新型疗法，更展示了合成生物学在医疗领域的强大应用前景。通过理性设计，我们可以赋予天然共生菌特定的治疗功能，创造出“活体药物”。这些工程菌在肠道局部发挥作用，避免了全身给药的潜在副作用；它们的功能可编程、可组合，理论上可以针对不同疾病的代谢缺陷进行定制；它们源于人体共生菌，免疫原性相对较低。

2025 年 2 月 5 日，沈浩晟博士作为第一作者，在Cell期刊发表了题为：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究论文【2】。

该研究鉴定了一株对嗅上皮（OE）具有天然高亲和力的共生菌株——植物乳杆菌（Lp）菌株 WCFS1，并将其改造为大脑内药物递送载体。经鼻腔给药后，Lp在嗅上皮（OE）内释放特定的有效载荷分子，随后在大脑内转运和积累。

研究团队进一步改造出了能够分泌三种调控食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，该基因工程菌经鼻腔给药后，显著减轻了肥胖相关症状，肥胖小鼠表现出食欲下降、体重增加减少、葡萄糖代谢改善和脂肪沉积减少。这些结果证明了 Lp 作为鼻腔内药物递送载体的能力，强调了其在脑靶向治疗方面的潜在应用。