第 37 篇 CNS | 颜宁院士最新研究，颠覆糖生物学百年认知|cell|pnas|science|生物学|科学|颜宁

笔者导读

2024 年 10 月，颜宁团队在 PNAS 杂志发文报道了团队新开发的「酷寻」（CryoSeek），这是一种全新的研究范式，它不再依赖已知的序列信息，而是将冷冻电镜（Cryo-EM）从传统的结构解析工具，转变为探索未知生物大分子的「发现引擎」。例如，通过分析清华荷塘水样，成功发现了多种前所未有的糖质纤维结构等。2026 年 4 月，颜宁团队在 Cell Chemical Biology 杂志发表了题为 CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies 的研究论文，再次利用「酷寻」策略，系统解析了从清华荷塘（TLP）水样中发现的 5 种新型糖纤维（TLP-0、TLP-2、TLP-3、TLP-4b、TLP-IPT）的高分辨率结构，并进一步揭示糖介导的相互作用（Glycan-mediated interactions）是组装这些不同纤维的关键力量。

颜宁于 2023 年当选中国科学院院士，现任深圳医学科学院创始院长，其团队主要利用结构生物学手段，去探索生命科学的奥秘，例如成功解析了人源葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的三维晶体结构，以及真核生物电压门控钠离子和钙离子通道等一系列关键膜蛋白的高分辨率结构，为理解相关疾病的发病机制和药物开发奠定了分子基础。截至目前，颜宁院士以通讯作者在国际顶尖学术期刊 Cell（10 篇）、Nature（15 篇）、Science（12 篇）发表论文 37 篇！（文章放在文末参考文献列表里供大家查阅，如有未统计到的研究，欢迎在评论区补充）

2009 年 11 月，团队在 Nature 期刊发文，解析了甲酸转运蛋白 FocA 的结构，并揭示了一个五聚体水通道蛋白样通道。2010 年 4 月，团队在 Cell 期刊发文，解析了秀丽隐杆线虫凋亡体的晶体结构，发现 CED-4 蛋白以八聚体（octameric）形式组装，形成一个碗状结构。9 月，团队在 Nature 期刊发文，解析了岩藻糖转运蛋白外向开放构象的结构。2011 年 3 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了尿嘧啶转运蛋白 UraA 的结构与机制。2012 年 1 月，团队在 Science 期刊发文解析了 TAL 效应器对 DNA 序列特异性识别的结构基础。5 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 NaChBac 电压门控钠通道直系同源物的晶体结构。10 月，团队在 Nature 期刊发文解析了葡萄糖转运蛋白 GLUT1-4 的细菌同源物的晶体结构。2013 年 10 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 PPR 蛋白对单链 RNA 模块化识别的结构基础。2014 年 5 月，团队在 Nature 期刊发文解析了人类葡萄糖转运蛋白 GLUT1 的晶体结构。12 月，团队在 Nature 期刊发文解析了近原子分辨率下兔兰尼碱受体 RyR1 的结构。2015 年 7 月，团队在 Nature 期刊连发两篇，一篇揭示了葡萄糖转运蛋白配体识别与转运的分子基础。同月，团队在 Science 期刊发文解析了一类分支杆菌中 Insig 同源蛋白 MvINS 的高分辨率晶体结构，并揭示了人源 Insig 蛋白感受调控细胞内固醇类分子水平的生化机制；第二篇 Science 解析了电压门控钙通道 Cav1.1 复合物的结构。2016 年 5 月，团队在 Cell 期刊发文解析人源 NPC1 蛋白结构，并揭示其介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制。8 月，团队在 Nature 期刊发文解析了 3.6 埃分辨率下电压门控钙通道 Cav1.1 的结构。9 月，团队在 Science 期刊发文解析了 2 型兰尼碱受体 RyR2 门控机制的结构基础。2017 年 2 月，团队在 Science 期刊发文解析了近原子分辨率下真核电压门控钠通道的结构。7 月，团队在 Cell 期刊发文报道电鳗 NaV1.4-β1 复合体近原子分辨率结构。6 月，团队在 Cell 期刊发文人源脂质转运膜蛋白 ABCA1 近原子分辨率结构。

2018 年 6 月，团队在 Science 连发两篇解析了人 Patched1 识别 Sonic Hedgehog 的结构基础；以及动物毒素调控电压门控钠通道的结构基础。9 月，团队在 Science 期刊发文揭示人源电压门控钠通道 Nav1.4 与 β1 亚基复合物的结构。2019 年 2 月，团队在 Science 期刊连发两篇解析了人源钠通道 Nav1.2 与特异性阻断毒素 μ-芋螺毒素 KIIIA 复合物的冷冻电镜结构和人源 Nav1.7 通道与辅助亚基及动物毒素复合物的结构。2019 年 5 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了哺乳动物电压门控钙通道配体调控的分子基础。7 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了钙调蛋白对心脏兰尼碱受体 2 调控的结构基础。11 月，团队在 Nature 期刊发文揭示了人 Cav3.1 未结合态及拮抗剂结合态的冷冻电镜结构。

2020 年 5 月，团队在 Nature 期刊连发两篇揭示了人二酰甘油 O-酰基转移酶 1 的结构与作用机制；以及人 ACAT1 催化及底物特异性的结构基础。8 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了抑制恶性疟原虫糖摄入的结构基础。6 月，团队在 Cell 期刊发文解析胆固醇进入细胞的分子机制。2021 年 1 月，团队在 Science 期刊发文解析了人源 Scap 与 Insig-2 复合物的结构，并揭示了固醇类分子如何调控二者的相互作用。7 月，团队在 Nature 期刊发文揭示镇痛药齐考诺肽阻断人类 N 型钙离子通道 Cav2.2 的分子结构基础。2022 年 11 月，团队在 Cell 期刊发文揭示了丙肝药物与抗心律失常药物联用导致严重副作用的结构基础。2023 年 11 月，团队在 Cell 期刊发文揭示药物调控钙离子通道 Cav1.2 高分辨结构。2024 年 3 月，团队在 Cell 期刊发文揭示聚糖介导生物复杂构造组装的分子机制。

2026 年 4 月 23 日，颜宁/黄隽豪/闫创业等在国际顶尖学术期刊 Science 发表了题为 Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes 的研究论文。

来源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

研究团队利用高分辨率冷冻电镜技术，并结合自主研发的基于人工智能的自动糖质建模软件（EModelG）以及糖蛋白质谱验证等，解析了利用光照摇床培养的金藻 Ochromonas danica 的管状纤绒毛（tubular mastigomenes）的精细结构。同时，他们还揭示了由六种 OCM 蛋白（OCM1-OCM6）构成的螺旋管状组装体，其 EGF 样结构域构成管壁内层，而富含糖质的区域则分布于外表面。

随后，研究团队还系统鉴定了多种类型的 N-糖和 O-糖，除了经典的高甘露糖型和复合型 N-糖外，他们还发现了一种位于 AND 基序（Asn-Ala-Asn-Asp）上的非经典的 N-糖，其以 D-木糖起始并连接线性甘露糖链，表面刺突由密集的 O-糖包裹 PSXX 四肽重复序列构成，在每个重复单元中，两个糖链连接在三羟基化的脯氨酸上，一个糖链连接在丝氨酸上。

来源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

此外，糖残基种类达 8 种，并存在乙酰化、甲基化、硫酸化等共价修饰，沿糖原纤维核心分布着由糖、氨基酸和水分子配位的阳离子，其中甘露糖以扭船式构象参与配位，从而稳定整体结构。

最后，通过结构比对和系统进化分析，研究人员发现高甘露型「糖桥」结构在病毒、原核生物、真菌、植物和哺乳动物中广泛存在，提示其具有保守的识别功能。同时，PSXX 型糖质纤维在糖链组成和连接方式上与前期报道的 TLP-4a/4b 糖原纤维既有保守的核心基序，又显示出物种特异的多样性。因此，该研究结果展示了高分辨率冷冻电镜直接解析复杂糖链序列和空间结构的能力，为糖生物学研究提供了新的方法学框架和结构基础。

来源：Science

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aef4958

结语

据悉，该研究早在 2026 年 1 月 28 日，就发布在浪淘沙预印本平台，题目为 AI-facilitated high-resolution cryo-EM analyses of tubular mastigonemes reveal the structural roles of N- and O-glycans。颜宁教授还发微博称该研究将会是自己未来十年回首科研生涯时的代表作之一。

https://doi.org/10.65215/LTSpreprints.2026.01.28.000106

来源：微博

被颜宁教授视作「未来十年代表作之一」的这项研究，选择首发于浪淘沙预印本平台，且研究发布时，她还特意提及了平台新上线的「认证用户评论功能」，这一选择本身就释放出了强烈的学术信号。

前沿科学成果的传播与学术评价体系，正朝着更快速、更开放的方向发展，即时的学术对话正在成为新的行业趋势。这种预印本首发的模式，不仅能让重要的科学发现以更快的速度实现全球共享，打破了传统期刊发表的时间壁垒，平台自带的互动社区属性，还能围绕突破性研究汇聚全球同行的智慧，让学术讨论不再局限于期刊论文的发表与引用，这也为新的科研合作与成果验证创造了更多可能。

此外，研究提到「PSXX 型糖质纤维在糖链组成和连接方式上与前期报道的 TLP-4a/4b 糖质纤维既有保守的核心基序，又显示出物种特异的多样性。」其中，TLP-4a/4b 糖质纤维正是通过「酷寻」（CryoSeek）这一新型研究范式发现。值得一提的是，围绕酷寻策略，颜宁院士团队在 PNAS、Cell Chemical Biology 期刊以及预印本平台 biorxiv、浪淘沙发布了 7 篇研究。这一研究新范式将对结构生物学具有重要意义，同时，也期待颜宁院士团队发布更多高水平研究成果。

参考文献（上下滑动查阅）

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