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衰老与氧化应激密切相关，但既往针对广谱抗氧化剂的干预研究在延长寿命方面效果有限，提示存在更上游、更具特异性的可靶向通路。
近日发表于Cell Metabolism的一篇最新论文中，中国科学院动物研究所刘光慧、曲静与中国科学院北京基因组研究所张维绮等人，提出并定义了一个由铁过载触发、脂质过氧化驱动的慢性衰老轴，并命名为“铁衰老”（ferro-aging）。
铁衰老以脂质代谢酶ACSL4为核心调控分子，促进细胞衰老和机体系统性功能衰退。该研究进一步发现，维生素C能够直接结合并抑制ACSL4酶活性，在老年非人灵长类中长期口服补充可显著减轻多组织铁衰老特征，逆转多组学生物学年龄，改善神经和代谢功能。
研究者首先在多种人类细胞衰老模型中观察到，衰老细胞存在明显的铁离子积累，伴随ACSL4等脂质过氧化关键酶表达升高，以及活性氧和丙二醛水平增加。这一现象在间充质干细胞、内皮细胞、肝细胞和神经元中均得到验证。
进一步在老年人和老年猴的多组织样本中，同样检测到铁沉积、ACSL4上调及脂质过氧化标志物升高，提示铁过载与脂质过氧化是灵长类衰老的保守特征，研究团队将该衰老模式概括为“铁衰老（ferro-aging）”。
机制研究表明，ACSL4是这一过程的核心执行分子。在年轻细胞中过表达ACSL4可直接驱动脂质过氧化和衰老表型；而在衰老细胞中敲低ACSL4则可逆转上述变化。
体内实验中，高铁饮食（ 2000 mg Fe/kg饲料；对照组为 48 mg Fe/kg饲料 ）喂养2个月的小鼠表现出认知和运动功能下降、多组织衰老标志物升高，而通过肝靶向CRISPR敲除ACSL4则显著改善了小鼠的行为功能和肝脏损伤指标。
基于上述发现，研究者筛选了100种与铁死亡相关的化合物，发现维生素C是最有效的候选分子。机制上，维生素C可直接作用于ACSL4并抑制其活性，从源头阻断脂质过氧化的发生。同时，维生素C还可激活Nrf2通路，形成对抗“铁衰老”的双重调控。分子模拟和点突变实验确定了ACSL4上的关键结合位点。
在为期约40个月的老年食蟹猴口服维生素C干预中，研究观察到其在多个层面产生系统性抗衰效应。
分子层面，维生素C显著降低血液及多组织中的铁负荷与脂质过氧化水平，下调ACSL4及4-HNE等关键标志物，并抑制炎症和细胞衰老相关信号（如p21、S100A8），同时恢复染色质稳定性相关指标（如H3K9me3）。
在器官功能层面，维生素C干预能够改善肝脏代谢状态与脂质代谢紊乱，降低甘油三酯水平并提升高密度脂蛋白水平，同时改善葡萄糖代谢及胰岛功能；在神经系统中，则表现为减轻神经炎症、减少异常蛋白沉积，并在影像学上部分逆转脑结构退行性变化及连接性下降。
多组学“生物年龄时钟”分析结果则显示，维生素C可在脑、脂肪、肌肉、肾脏等多个组织中降低生物学年龄，且在不同细胞类型（如神经胶质细胞、胰岛细胞）中均呈现一致趋势。
值得注意的是，铁衰老虽然与我们所熟知的铁死亡共享部分分子基础，例如ACSL4介导的多不饱和脂肪酸脂质过氧化通路，但两者在进程速度、生物学结局上存在本质差异。
铁死亡（ferroptosis）是一种急性、以细胞死亡为终点的过程，通常由剧烈的脂质过氧化触发，导致细胞快速崩解，属于典型的程序性细胞死亡形式。
研究团队此次揭示的铁衰老（ferro-aging）可理解为一种慢性的、铁依赖的脂质过氧化状态，这种损伤并不足以直接杀死细胞，而是促使细胞进入衰老状态（如增殖停滞、炎症因子分泌增加等），进而在长期尺度上推动组织功能下降和机体衰老。
总之，这一发现将传统上被视为广谱抗氧化剂的维生素C重新定义为针对特定衰老通路的代谢调节分子，为促进健康衰老提供了具有较好转化前景的营养干预策略。
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参考文献：
[1]Liu L, Zheng Z, You W, et al. Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates. Cell Metab. 2026;38(4):673-693.e17. doi:10.1016/j.cmet.2026.02.010
本文作者丨张艾迪
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