撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
结直肠癌（CRC）在全球范围内是第三常见的恶性肿瘤，也是第二大致死的癌症。其发病率和死亡率仍居高不下，转移性结直肠癌（mCRC）患者的 5 年生存率低于 20%。尽管在手术技术、化疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但对于晚期结直肠癌，尤其是经过多线治疗的患者，治疗选择仍然十分有限，预后不佳。化疗和靶向治疗的耐药性是治疗失败的主要原因，这凸显了迫切需要创新且有效的策略来克服结直肠癌的这种耐药性。
2026 年 4 月 23 日，赣南医科大学张书永教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Overcoming ADC resistance in advanced colorectal cancer by dual targeting of TROP2 and PERK to suppress Wnt/β-catenin signaling 的研究论文。
该研究表明，靶向PERK以抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，能够克服晚期结直肠癌对于抗TROP2 ADC的耐药性。
针对晚期结直肠癌（CRC）的靶向治疗仍存在重大未满足的临床需求。在这项最新研究中，研究团队揭示了抗 TROP2 抗体药物偶联物（anti-TROP2 ADC）IMMU132的作用机制，其通过递送 SN-38 诱导 TOP1 介导的 DNA 损伤和细胞毒性。该研究进一步发现，它还能同时抑制未折叠蛋白反应的 PERK-eIF2α-ATF4 信号轴，这是由治疗诱导的内质网应激激活的关键适应性生存通路。这种直接杀伤和应激适应性破坏的双重作用可能破坏关键的耐药机制。此外，将 IMMU132 与 PERK 抑制剂GSK2606414联合使用，在各种结直肠癌临床前模型中产生了显著的协同作用。
从机制上来说，这种协同作用源于对内质网应激和致癌 Wnt/β-catenin 通路的增强抑制。因此，这些研究结果表明，同时靶向 DNA 损伤反应、PERK 通路和 Wnt/β-catenin 通路是克服晚期结直肠癌对于抗 TROP2 抗体药物偶联物耐药性的有前景的新策略，为联合治疗提供了合理的框架。
该研究的核心发现：
IMMU132 单药治疗在晚期结直肠癌中表现出显著疗效；
通过 RNA 测序鉴定 PERK 是 IMMU132 的协同作用靶点；
PERK 抑制在体外和体内与 IMMU132 具有协同作用；
这种协同作用涉及内质网应激和 Wnt 信号通路的联合抑制。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00186-2
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