氯胺酮的单次亚麻醉剂量即可通过一种完全不同的机制诱导出快速且持久的抗抑郁效果，这一发现代表了抑郁症药物治疗领域最重大的突破之一。
基于此，2026年4月8日，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院临床神经科学系Per Svenningsson研究团队在《Molecular Psychiatry》杂志发表了“Adenosine surges: A step forward in understanding antidepressant actions of ketamine”揭示了腺苷激增：理解氯胺酮抗抑郁作用的一大步。
近期在《自然》杂志上发表的研究（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT），通过鉴定出不依赖于NMDA受体的瞬态腺苷激增是这些抗抑郁作用背后的汇聚机制，实现了概念和技术上的重大进步。
几十年来，传统单胺类抗抑郁药起效延迟的特点，既塑造了临床预期，也影响了机制假说，强化了这样一种观点：即有意义的抗抑郁疗效必然需要数周的分子和突触重塑。然而，(R,S)-氯胺酮即时抗抑郁作用的发现，不仅满足了未竟的临床需求，还揭示了抑郁症神经生物学的基本新见解。嘌呤能信号传导及特定受体亚型（包括腺苷受体）的作用，经常被认为与神经精神及情绪障碍有关。目前的主流模型强调谷氨酸能去抑制是氯胺酮抗抑郁疗效的主要基础即阻断抑制性中间神经元上的NMDA受体，会暂时降低GABA能张力，导致谷氨酸释放爆发和兴奋性驱动增加。这种增强的神经元兴奋促进了突触间隙中脑源性神经营养因子（BDNF）的释放，进而触发下游信号通路，这对于新突触的形成、成熟和功能至关重要。然而，在此背景下，值得注意的是，像美金刚（memantine）这样的NMDA受体拮抗剂也能引发类似氯胺酮的去抑制效应，但却不会产生抗抑郁作用。确实，越来越多的证据表明，氯胺酮的分子靶点不仅仅局限于NMDA受体的拮抗。
研究证明氯胺酮和电休克疗法（ECT）会在内侧前额叶皮层（PFC）触发细胞外腺苷的快速激增。虽然研究将PFC确定为主要作用部位，但其临床效应可能涉及更广泛的网络，例如海马，此前已有研究将其与氯胺酮介导的腺苷机制联系起来。
图一 关于(R,S)-氯胺酮触发内侧前额叶皮层腺苷激增及其潜在机制的总结模型
Yue及其同事的研究不仅技术精湛，更具有统一理论的野心。他们利用高时空分辨率的基因编码腺苷sensor，结合细胞类型特异性的代谢和受体操作，提供了令人信服的证据：氯胺酮和电休克疗法这两种快速抗抑郁手段，都能在情绪调节回路（特别是内侧前额叶皮层）中触发细胞外腺苷的快速、剂量依赖性激增。
这种激增的机制是：氯胺酮通过调节线粒体中的三羧酸循环来增加细胞内腺苷，随后通过平衡核苷酸转运体将其释放到细胞外空间。值得注意的是，这种腺苷激增并不依赖于神经元活动的改变，这与以往认为“神经元兴奋导致腺苷增加”的认知不同。虽然传感器的使用提供了高分辨率，但腺苷激增具体发生在突触间隙还是突触外空间，以及不同受体库如何协调回路同步，仍是待解之谜。
研究表明，药理学刺激腺苷受体可以产生抗抑郁作用。反之，阻断腺苷受体信号传导则会抵消氯胺酮的疗效。这对临床治疗有重要启示：咖啡因作为腺苷受体拮抗剂，理论上可能会抵消氯胺酮和电休克疗法的有益作用。不过情况很复杂，因为咖啡因本身也有降低抑郁风险的作用。
Yue等人的研究整合了突触、代谢和回路层面的观察，形成连贯模型。A1和A2A受体均参与抗抑郁作用，敲除其中任一受体，都会抵消氯胺酮和电休克疗法的疗效，且氯胺酮提升脑源性神经营养因子的能力会完全消失。
两者存在明显不对称性：选择性激活A1受体可重现氯胺酮的急性及持续抗抑郁效果，而激活A2A受体仅能产生短暂改善，这可能与内侧前额叶皮层中A1受体表达量远高于A2A受体有关。腺苷通过A1受体急性抑制突触传递，这种活动减少会触发“稳态突触可塑性”，通过暂时抑制解除翻译限制，引发脑源性神经营养因子反弹式合成，最终实现突触增强。
该研究发现：氯胺酮可降低细胞内ATP/ADP比率、增加细胞外腺苷，并且不会引发过度钙信号或癫痫样活动，挑战了“快速抗抑郁需高度兴奋状态”的传统假设。氯胺酮的抗抑郁作用并不是单纯放大兴奋性传递，而是通过代谢驱动的抑制性反馈机制快速再平衡功能失调的神经回路。
该研究为抗抑郁药物开发指明三大方向：一是增加腺苷水平的氯胺酮衍生物，无需拮抗NMDA受体即可发挥强效作用；二是解决A1受体广泛分布于外周组织进而导致全身性给药易引发副作用的问题；三是通过间接调节腺苷代谢或开发偏向性激动剂，优先激活中枢神经系统信号通路，并在此基础上优化治疗窗口。
总结
综上，以上研究结合多种先进技术表明了氯胺酮快速抗抑郁疗效源于腺苷的短暂局部神经调节激增，巩固了腺苷受体信号传导的核心机制地位。
文章来源：
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03594-4
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9
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