Nat Commun丨破解晚期肾癌联合治疗耐药困境！张旭团队揭示SAA–CEACAM1–TIM-3轴重塑肿瘤微环境新机制|免疫性疾病|张旭|肾癌|肿瘤细胞

晚期肾细胞癌（ advanced renal cell carcinoma,aRCC）恶性程度高、预后极差， 5 年生存率仅 11.7% 。免疫检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂联合方案已成为 aRCC 一线标准治疗，显著改善患者的生存结局。但临床中仍 5%–20% 患者出现原发性或获得性耐药，且传统生物标志物（ PD-L1 、 TMB 等）对 aRCC 疗效预测效能有限，肿瘤微环境（ TME ）介导的免疫抑制耐药机制尚未被系统解析，是临床亟待突破的关键难题。

应该怎么做呢？

近日，解放军总医院泌尿外科医学部张旭院士团队在 Nature Communications 上发表了题为 PD-1 blockade plus tyrosine kinase inhibitor remodels the tumor microenvironment in advanced renal cell carcinoma 的重要研究论文。研究基于多中心治疗前后的肾癌样本，构建了靶免联合治疗诱导下的单细胞转录组图谱，系统解析了治疗诱导的多细胞组成与功能状态动态重塑规律。首次提出并证实了 SAA + 肿瘤细胞 - CEACAM1 + 中性粒细胞 - TIM-3 + CD8 + T 细胞构成的免疫抑制轴在靶免联合治疗耐药中的关键驱动作用。该研究突破了以T细胞为中心的传统免疫耐药认知框架，首次将肿瘤细胞-中性粒细胞-免疫检查点的跨细胞互作确立为肾癌靶免耐药的核心调控模式，为耐药患者的精准分层及联合干预提供了明确的分子靶点和转化方向。

研究纳入 34 例晚期肾癌患者的 61 个肿瘤样本，整合自身临床队列与两套公共单细胞数据集，经严格质控后获得 333,169 个高质量单细胞，系统解析了肾癌联合治疗前后肿瘤微环境的动态重塑规律。明确了晚期肾癌联合治疗响应的核心免疫特征：应答者以 CD8⁺ T 细胞富集为标志，而非应答者则表现为中性粒细胞显著浸润，中性粒细胞的丰度与患者不良预后直接相关。团队进一步对中性粒细胞进行高分辨率分群，鉴定出 6 个转录异质性亚群，其中 VEGFA⁺CEACAM1⁺ 中性粒细胞为核心免疫抑制亚群，仅在耐药患者治疗后特异性扩增。与此同时，研究首次发现 SAA⁺ 肿瘤细胞在耐药组中特异性富集，且经联合治疗后进一步扩增，成为招募致病中性粒细胞、构建免疫抑制微环境的核心源头。通过配体 - 受体互作分析、空间转录组验证及体内外功能实验，团队完整阐明了耐药核心通路： SAA⁺ 肿瘤细胞通过 CXCL14–CXCR4 通路特异性招募 VEGFA⁺ 中性粒细胞， SAA 蛋白直接诱导中性粒细胞高表达免疫检查点配体 CEACAM1 ， CEACAM1 结合 CD8⁺ T 细胞表面的 TIM-3 ，触发 PD-1⁻TIM-3⁺CD8⁺T 细胞耗竭，最终阻断抗肿瘤免疫应答，形成完整的 SAA–CEACAM1–TIM-3 耐药轴。该研究实现了耐药机制的理论突破，也加速了基础研究到临床应用的转化。团队证实，治疗前患者血浆 SAA 水平可精准区分应答者与非应答者，为晚期肾癌提供了简便的血液预测标志物，未来可用于临床患者的精准分层。