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髓母细胞瘤（M edulloblastoma ）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，约占所有儿童颅内肿瘤的25%。髓母细胞瘤的标准治疗方案包括手术 切除联合放化疗 。在低龄 患儿（ < 3 ~ 5 岁） 中， 一般不采取 放疗， 导致此部分患儿五 年无进展生存率仍仅为 ～ 30%。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）促进髓母细胞瘤进展以及化疗耐药的作用机制 目前尚 不清楚，深入探索TAMs促进 髓母细胞瘤 进展的重要作用和相关信号通路，对于提升化疗敏感性以及优化治疗策略具有重要的临床意义。

近日，广州中医药大学刘永强团队、 首都医科大学附属北京 天坛医院刘海龙团队等合作在国际神经肿瘤期刊Neuro-oncology在线 发表题为 Targeting tumor-associated macrophage-induced IGF1/PI3K/Zic1 axis triggers SHH medulloblastoma regression and chemosensitization 的研究论文 。研究结果表明M2型TAMs在SHH亚型髓母细胞瘤肿瘤微环境中通过分泌IGF1促进肿瘤细胞PI3K/mTOR信号通路激活，上调Zic1癌蛋白的稳定性。靶向TAMs策略可以拮抗IGF1/PI3K/Zic1信号轴，不仅抑制肿瘤进展，还显著增提升化疗敏感性，提出针对SHH亚型髓母细胞瘤的新型联合治疗策略。

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TAMs是脑肿瘤微环境的重要组成部分，但它们在 髓母细胞瘤 中的具体作用一直不明确。为揭开这一谜团，研究团队利用多种 转基因 小鼠模型，通过自杀基因系统和药物干预等方式清除TAMs，系统评估其对肿瘤生长及化疗敏感性的影响。

靶向TAMs抑制 髓母细胞瘤 肿瘤生长

TAMs在 髓母细胞瘤 肿瘤微环境中含量丰富，但其能否促进肿瘤生长一直存在争议。结果表明，TAMs 主要 为髓系来源巨噬细胞且呈现M2 型 极化。研究团队首先通过白喉毒素 (DT)-白喉毒素受体 ( DTR ) 自杀基因系统清除小鼠巨噬细胞， 清除TAM s可以显著抑制 髓母细胞瘤 进展，但 该 系统 选择性 较差。接着利用FDA批准的可特异靶向 活化 巨噬细胞的CSF1R抑制剂PLX3397 ， 评估 其 对 NeuroD2-SmoA1 髓母细胞瘤 转基因小 鼠模型 肿瘤 生长抑制效果。PLX3397能显著减少肿瘤组织中M2型TAMs的浸润并有效抑制 肿瘤 生长，重要的是，该药物主要清除髓系来源的TAMs，而对脑内常驻小胶质细胞影响较小，体现了良好的选择性与安全性。

TAMs通过IGF1/PI3K/Zic1信号轴促 进髓母细胞瘤 生长

为探究TAMs 促进 髓母细胞瘤增殖的分子机理，研究团队发现 M2型TAMs是肿瘤微环境中IGF1的主要来源，IGF1激活肿瘤细胞内的IGF1R/PI3K信号通路，而PI3K抑制剂buparlisib 也 能够显著抑制 肿瘤 生长。 研究团队自主 临床数据 库队列 分析证实，在SHH亚型 髓母细胞瘤 患者中， IGF1R 高表达与更差的预后密切相关。进一步发现，PI3K/mTOR信号通路通过抑制溶酶体降解途径维持了促癌蛋白Zic1的稳定性 。 Zic1作为 泛髓母细胞瘤标志物， Michael D. Taylor教授团队 证实其在 SHH 亚型 髓母细胞瘤 作为特异性致癌驱动因子促进MB细胞增殖 （ Nature Genetics , 202 5） 。使用 CSF1R抑制剂PLX3397或 PI3K抑制剂 B uparlisib处理 NeuroD2-SmoA1 模型 均可有效降低 肿瘤 Zic1蛋白水平 ，验证 了M2型 TAMs通过IGF1/PI3K/Zic1信号轴促 髓母细胞瘤 生长 的 分子机制。

PLX3397联合化疗显著增强 髓母细胞瘤 治疗效果

增强 髓母细胞瘤 化疗 敏感性 并改善患者预后仍是临床治疗的一大难题。研究发现，常规化疗虽然能杀伤肿瘤细胞，却意外导致肿瘤组织中M2型TAMs异常聚集，TAMs通过分泌IGF1激活 髓母细胞瘤 细胞内PI3K/mTOR通路并稳定促癌蛋白Zic1。PI3K抑制剂联合化疗药物顺铂 / 环磷酰胺可以协同抑制 肿瘤 细胞活性；敲低Zic1同样显著增强肿瘤细胞对化疗的敏感性，提示Zic1可以帮助肿瘤细胞抵抗化疗药物的杀伤作用。基于上述机制，研究团队提出了一种联合治疗策略：先用PLX3397预处理 NeuroD2-SmoA1 模型 3天，然后PLX3397联合标准化疗（顺铂 与 环磷酰胺 依次 给药）治疗一周，该联合方案相比单独化疗显著缩小了肿瘤体积并延长了小鼠生存期。

本研究 阐明了 M2型 TAMs通过IGF1/PI3K/Zic1信号轴驱动髓母细胞瘤进展的重要机制， 揭示了化疗诱导 M2型 TAMs聚集是导致 髓母细胞瘤 化疗耐药的重要原因，并 进一步 通过探索 “ 靶向TAMs联合化疗 ” 治疗策略为改善 儿童髓母细胞瘤 预后提供了临床 新 思路。

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刘永强研究员、刘海龙副主任医师为通讯作者，广州中医药大学庞燕春、王驰、丘君凤研究生为共同第一作者；同时研究也得到了首都医科大学附属北京儿童医院姜涛主任医师、美国 Texas Children’s Hospital Michael D.Taylor教授 和张娇副教授、陆军军医大学李鹏教授、首都医科大学田雨副教授等的支持。

原文链接：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noag058/8529457

制版人：十一

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