长期压力（比如被排挤、孤立）会让人情绪低落，甚至发展成抑郁症。在动物实验中，科学家常用“慢性社会挫败应激”（CSDS）小鼠模型来模拟这种状态，这些小鼠会变得不愿社交、对甜食失去兴趣、行动迟缓，表现出典型的“抑郁样行为”。
基于此，广州中医药大学药学院张荣、安琳、深圳市宝安区中医院梁奇研究团队在《International Immunopharmacology》杂志发表了“Facilitating microglia M2 polarization alleviates p-Synephrine-induced depressive-like behaviours in CSDS mice via the 5-HT6R-FYN-ERK1/ 2 pathway”揭示了促进小胶质细胞M2极化通过5-HT6R-FYN-ERK1/2通路缓解对p-Synephrine诱导的慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠抑郁样行为。
本研究发现，天然化合物 p-SYN 能有效缓解慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠的抑郁样行为和社交障碍并减轻神经炎症。其机制在于：p-SYN可穿透血脑屏障直接结合 5-羟色胺6受体（5-HT6R），阻断其与酪氨酸激酶 FYN 的相互作用，从而抑制 5-HT6R-FYN-ERK1/2 信号通路。这促使小胶质细胞由促炎的 M1型（CD86⁺/iNOS⁺）向抗炎的 M2型（Arg-1⁺/CD206⁺）极化，降低TNF-α、IL-6，升高IL-10，最终发挥抗抑郁作用。
图一 p-SYN能有效缓解CSDS小鼠的抑郁样症状
p-SYN给药治疗持续三周，随后对小鼠的社交互动（）和抑郁行为进行评估。氟西汀在相同时间段内以同样方式给药作为对照。
社交互动实验分为两个阶段：第一阶段无攻击性小鼠存在，第二阶段有攻击性小鼠存在。在第一阶段，对照组与CSDS组之间、氟西汀组与p-SYN组之间，在社交区域和非接触区域的社交互动时间均无统计学显著差异。在第二阶段，接受氟西汀以及接受30mg/kg和60mg/kgp-SYN治疗的小鼠在接触区域停留的时间显著增加，表明其社交功能障碍得到缓解。
在三箱社交互动实验中，p-SYN改善了CSDS小鼠在环境探索和社会新奇刺激下的社交回避行为，提高了社交指数；氟西汀治疗也独立地产生了类似的改善效果。值得注意的是，氟西汀组和60mg/kgp-SYN组与新引入小鼠的接触时间显著增加，提示其社交回避行为得到恢复，社交能力指标有所提升。
图二 p-SYN能有效缓解CSDS小鼠的抑郁样症状
在发现p-SYN能够缓解社交行为障碍后，作者进一步验证其是否可改善抑郁样行为。
结果显示，在旷场实验中，与CSDS组相比，氟西汀和60mg/kgp-SYN治疗显著增加了小鼠的总移动距离和轨迹密度。同样，在强迫游泳实验和悬尾实验（）中，不动时间明显减少，同时蔗糖偏好率升高，表明该治疗有效缓解了抑郁样症状。
有趣的是，在新奇环境摄食实验中，p-SYN给药并未显著缩短小鼠首次接触食物的时间，但却显著延长了其在中央区域的停留时间。
图三 p-SYN促进小胶质细胞向M2型极化，从而介导其抗炎作用
为探究p-SYN对小胶质细胞极化的影响，研究在动物和细胞模型中进行了验证。
组织学结果显示，与CSDS组相比，氟西汀和p-SYN治疗减轻了内侧前额叶皮层（mPFC）的炎症浸润和神经元损伤，体现出抗炎保护作用。
有趣的是，高剂量p-SYN在mPFC中同时升高了促炎因子（TNF-α、IL-6）和抗炎因子IL-10的水平，但免疫荧光和Western blot分析一致表明：p-SYN显著促进小胶质细胞向M2抗炎型极化，在HMC-3细胞和脑组织中均观察到M2标志物（CD206、Arg-1）上调，M1标志物（CD86、iNOS）下调（其中CD86在脑组织中变化不显著）。
综上，p-SYN主要通过推动小胶质细胞向M2型转化，发挥神经抗炎作用。
图四 p-SYN与5-HT6R结合
为验证p-SYN是否直接作用于5-HT6R，研究采用了CETSA和DARTS两种靶点结合实验。
CETSA结果显示，在p-SYN处理后的HMC-3细胞和小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）中，5-HT6R蛋白的热稳定性显著增强即使加热至66°C仍保持完整，而对照组（DMSO处理）的该蛋白则明显降解，表明p-SYN结合后提高了其热稳定性。DARTS实验进一步证实，经蛋白酶消化后，p-SYN处理组中5-HT6R的残留量显著高于未加药对照组，说明p-SYN与5-HT6R形成了稳定的直接结合。
两项实验共同证明：p-SYN能特异性、稳定地结合5-HT6R，为其调控下游信号通路和发挥抗抑郁作用提供了关键分子基础。
总结
p-SYN显著改善了CSDS模型小鼠的社交障碍和抑郁样行为，并有效减轻了脑区及小胶质细胞中的炎症反应，展现出良好的抗炎和抗抑郁作用。p-SYN通过结合5-HT6R，抑制促炎因子的表达并促进小胶质细胞向M2型极化。p-SYN通过抑制5-HT6R–FYN–ERK1/2信号通路发挥其抗抑郁效应。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.113926
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