Nature | 衰老促进肿瘤转移的机理|免疫性疾病|癌症|肺癌|肺腺癌|肿瘤细胞|肿瘤转移

撰文 | 阿童木

衰老与癌症长期被视为两条相互交织的生物学轨迹。随着年龄增长，机体逐渐积累一系列分子与细胞层面的变化，例如蛋白质稳态失衡、表观遗传重塑以及营养感知信号紊乱等，而这些变化恰恰也是癌症发生与进展的重要特征【1】。与此一致，大规模流行病学研究持续表明，年龄是癌症最重要的风险因素之一：绝大多数肿瘤发生在老年人群中，且发病率和死亡率均随年龄显著升高。然而，衰老究竟只是增加了癌症发生的概率，还是会在更深层次上改变肿瘤的演化方式，从而塑造疾病的进展轨迹，仍未完全清楚。

在所有决定肿瘤结局的因素中，转移无疑是最致命的一环。肺癌作为全球癌症死亡的首位病因，其流行病学特征尤为典型：患者确诊时常已处于进展期或转移期，高发年龄段集中在65至75岁之间。与这一临床现实形成鲜明对比的是，目前绝大多数肺癌机制研究仍主要依赖年轻小鼠模型开展【2】。这意味着，很多关于肺癌发生、进展与治疗反应的认识，实际上是在缺乏衰老生理背景的条件下获得的。实验模型与患者年龄结构之间的这种脱节，或许正是部分在临床前研究中表现良好的抗肿瘤策略，例如谷氨酰胺酶抑制剂，在临床试验中未能取得预期疗效的重要原因之一【3】。

由于小鼠在衰老过程中出现的多种生理改变与人类具有较高保守性，因此其长期以来一直是研究哺乳动物衰老的重要模型。与此同时，基因工程小鼠模型，尤其是携带 Kras 激活和 Trp53 缺失突变的KP 肺癌模型，能够在完整组织微环境中较真实地再现人类肺腺癌的发生、进展与播散过程【4】。既往研究已经提示，衰老相关的肿瘤微环境改变可以推动转移进展，但一个更深层的问题仍然悬而未决：生理性衰老是否能够在肿瘤细胞内在层面重编程其状态，使其获得更强的转移潜能，并最终改变疾病结局？

近日，哥德堡大学 Volkan I. Sayin 实验室和 Clotilde Wiel 实验室等在 Nature 杂志发表了题为 Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response 的研究文章，利用小鼠 KRAS 肺腺癌模型发现，衰老虽然限制原发肿瘤生长，却显著促进转移发生。机制上，衰老通过表观遗传重塑增强整合应激反应（ISR），持续激活转录因子 ATF4，从而赋予肿瘤细胞更高的上皮表型可塑性和代谢适应能力，推动其获得转移能力。此外，ISR–ATF4轴还建立了对谷氨酰胺代谢的依赖，抑制这一通路可显著阻断肿瘤播散，提示其可能成为老年肺癌的潜在治疗靶点。

作者首先在年轻（2–3月龄）和老年（18–19月龄）KP小鼠中同步诱导肺肿瘤形成。结果显示，衰老并非单向促进肿瘤，而是呈现出一种“生长与转移解耦联”的特征：一方面，老年小鼠的原发肿瘤负荷显著降低，肿瘤数量更少、体积更小、增殖更慢；另一方面，肿瘤的恶性进展却明显加速，表现为去分化程度升高、转移发生更早且更频繁，动物总体生存期反而缩短。这一结果提示，衰老并不只是调控肿瘤生长速率，而是重塑了肿瘤的演化方向，使其更倾向于获得转移能力。

进一步机制研究显示，这种转变与肿瘤细胞内在状态的改变密切相关。来源于老年小鼠的肿瘤细胞（KP-O）虽然在二维培养中的增殖能力与年轻来源细胞（KP-Y）相当，但表现出更明显的EMT相关转录特征，在三维培养中具有更强的生长、抗失巢凋亡和侵袭能力。在多种体内模型中，KP-O细胞均表现出更强的转移与定植能力，其转移灶伴随NKX2-1丢失和HMGA2获得等去分化特征。这些结果表明，衰老能够在细胞内在层面重编程肿瘤状态，使其获得更强的可塑性和侵袭潜能。

RNA-seq和ATAC-seq分析进一步发现，老年来源肿瘤细胞中，未折叠蛋白反应（UPR）相关信号增强，并伴随整合应激反应（ISR）显著激活，其中 PERK–eIF2α–ATF4 分支尤为突出。在代谢压力条件下，这些细胞表现出更强且更持久的ATF4激活。ATAC-seq分析显示，Atf4基因位点的染色质可及性增加，而应激终止相关基因的可及性下降，使得应激信号更易被启动却更难关闭。进一步实验证明，ATF4水平升高主要源于转录增强，而非蛋白稳定性改变。这表明，衰老通过表观遗传重塑放大ISR信号，使肿瘤细胞长期处于高应激响应状态，维持持续高水平的ATF4活化。

药理学抑制ISR或遗传学干预ATF4均可显著削弱老年来源肿瘤细胞的抗失巢凋亡能力与体内转移能力，而对年轻来源细胞影响有限。相反，在年轻细胞或人肺腺癌细胞中外源表达ATF4，则足以诱导EMT表型并增强转移潜能。ATF4下游靶基因如ASNS和SLC7A11在老年肿瘤中显著上调，并与人类肺癌样本中的ATF4表达水平呈正相关。由此可见， ATF4不仅是衰老相关变化的标志，更是驱动转移能力形成的关键因子。

除细胞状态外，ATF4还深刻影响肿瘤代谢。稳定同位素示踪结果显示，老年来源肿瘤细胞发生了明显的代谢重编程：尽管糖酵解通量增加，但葡萄糖对TCA循环的贡献下降，取而代之的是谷氨酰胺来源的回补增强。这种“由葡萄糖转向谷氨酰胺”的代谢依赖，与ATF4密切相关。敲除Atf4可降低谷氨酰胺对代谢通路的贡献，而过表达ATF4则在年轻细胞中重现这一特征。因此， ATF4通过重塑代谢网络以支持转移相关细胞状态的建立。

此外，研究发现老年来源肿瘤细胞对谷氨酰胺剥夺及谷氨酰胺酶抑制剂（如CB-839）高度敏感，而对糖酵解抑制不敏感。这种敏感性依赖ATF4，并可通过补充α-酮戊二酸或丙酮酸部分恢复。在体内模型中，CB-839显著抑制了老年来源肿瘤细胞的转移能力，但对原发肿瘤生长影响有限，对年轻来源细胞则无明显作用。这提示，衰老驱动的ATF4依赖性代谢重编程建立了一种选择性的治疗窗口。

临床上，在KRAS突变肺腺癌患者中，65–75岁人群的晚期或转移性疾病比例显著高于年轻患者，但其原发肿瘤体积反而更小。TCGA数据表明，高ATF4表达与较差生存预后相关。在独立患者队列中，ATF4核表达水平随年龄升高，并与长期生存率显著相关。这些结果提示， ATF4不仅参与衰老相关的肿瘤进展过程，也具有潜在的临床预后与治疗价值。

综上所述，本研究揭示了衰老能够通过表观遗传机制放大整合应激反应，持续激活ATF4，从而在细胞状态与代谢层面重塑肿瘤，使其获得更强的转移能力。与此同时，这一过程也建立了对谷氨酰胺代谢的依赖，为靶向代谢干预提供了新的切入点。更为重要的是，这项工作提示，在理解肿瘤演化和制定治疗策略时，衰老不应再被视为单纯的背景变量，而应被纳入肿瘤生物学研究与治疗策略设计的重要考量因素。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10216-0

制版人：十一

参考文献

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging.Cell153, 1194–1217 (2013).

2. Lazure, F. & Gomes, A. P. Cancer progression through the lens of age-induced metabolic reprogramming.Nat. Rev. Cancer25, 801–817 (2025).

3. Vasan, K. & Chandel, N. S. Molecular and cellular mechanisms underlying the failure of mitochondrial metabolism drugs in cancer clinical trials.J. Clin. Invest.134, e176736 (2024).

4. DuPage, M., Dooley, A. L. & Jacks, T. Conditional mouse lung cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of Cre recombinase.Nat. Protoc. 4, 1064–1072 (2009).

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