帕金森病（ PD ）作为第二大神经退行性疾病，其黑质多巴胺 能 （ DA ）神经元的进行性丢失是核心病理特征。尽管已知遗传因素与环境因素共同参与发病，但驱动疾病缓慢进展的关键上游机制仍不明确。近年来，表观转录组学调控在神经科学领域崭露头角，其中 N6- 甲基腺苷（ m 6 A ）作为最丰富的 mRNA 修饰，其在 PD 中的作用尚处于起步阶段。
近日，南方医科大学肖姗 、 广东药科大学沈娟、南方医科大学 夏来新 研究团队 在The Journal of Clinical Investigation（ JCI ）上在线发表了题为m6A deficiency induces dopaminergic neurodegeneration and progressive parkinsonism through a pathogenic loop with mitochondria的研究论文。该研究发现了帕金森病患者中METTL3 p.K480R杂合突变，首次构建了PD进行性的m6A缺陷小鼠模型，并揭示了m6A修饰缺失与线粒体功能障碍之间形成的致病性反馈环路，为PD的发病机制提供了全新的表观遗传视角，并提出了基于RNA甲基化修复的干预策略。
研究人员首先 在小鼠 MPTP PD 模型中检测了不同脑区的 m 6 A 水平，发现黑质区 m 6 A 水平显著降低。 通过对 PD 患者 黑质区 snRNA-seq 数据分析，发现黑质 DA 神经元中 m 6 A 甲基转移酶 METTL3 表达下调，去甲基酶 ALKBH5 表达上调 ，提示 PD 中可能呈现低甲基化特征 。在此基础上，团队筛选并鉴定了一例 PD 患者中特有的 METTL3 p.K480R 杂合突变。功能实验证实，该突变虽不影响蛋白定位，但显著削弱了 METTL3 与 METTL14 的相互作用，导致 m 6 A 水平 下降。
为了模拟这一病理过程，研究人员构建了 Mettl3 K480R/+ 敲入小鼠。这种模型表现出年龄依赖性的 METTL3 减少、 m 6 A 低甲基化，进而引发 DA 神经元丢失、磷酸化 α- 突触核蛋白积累以及左旋多巴 响应 的运动与非运动障碍，成功复刻了 PD 的渐进性病程。 DAT-Cre 介导的 DA 神经元特异性 Mettl3 条件性敲除小鼠 也复刻了 PD 的表型。
在机制探索层面，本研究揭示了 m 6 A 调控线粒体稳态的全新通路。 m 6 A 缺陷导致线粒体转录因子 A （ Tfam ） mRNA 的 3'UTR 区域 m 6 A 修饰缺失，通过依赖于 YTHDF1 的机制降低了 TFAM 的翻译效率，进而引起 mtDNA 减少 、 mtROS 水平升高及呼吸链功能受损。更为重要的是，研究团队发现了一个双向放大的致病环路： m 6 A 缺乏损害线粒体功能，而线粒体功能障碍（ MPTP 或 Rotenone 诱导的复合物 I 抑制）产生的过量 ROS 又反过来加速 METTL3 蛋白的降解，进一步加剧 m 6 A 修饰的缺失。这种恶性循环可能是推动 PD 慢性进展的关键动力。
基于上述机制，研究人员尝试打破这一环路。他们发现临床药物 S- 腺苷甲硫氨酸（ SAMe ）作为甲基供体，能够有效恢复模型小鼠脑内的 m 6 A 水平，修复 TFAM 表达与线粒体功能，并最终显著改善了小鼠的 PD 症状。此外，该研究还证实了在 MPTP 诱导的 PD 模型中， SAMe 同样具有神经保护作用。
综上所述，该项工作确立了 m 6 A 修饰失调是 PD 发病机制中的重要一环，创新性提出了 “m 6 A- 线粒体 ” 致病反馈环路的概念，并建立了具有疾病进展特征的小鼠模型。这不仅加深了学界对 PD 表观遗传基础的理解，也为开发针对 RNA 甲基化失衡的 PD 治疗新策略提供了坚实的理论依据和潜在的分子靶点。
南方医科大学肖姗教授， 广东药科大学沈娟教授及 南方医科大学夏来新教授为共同通讯作者。 刘 笋 、任 啟 焕、莫桂玲为论文共同第一作者 。
全文链接：https://www.jci.org/articles/view/197183
制版人：十一
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
热门跟贴