EMBO Rep丨U6 snRNA 3′端修饰功能再解析：小鼠模型证实TUT1酶及寡聚尿苷酸尾的核心作用|snrna|寡聚|尿苷|磷酸|细胞

精准调控mRNA剪接，是真核生物基因表达调控的核心环节。剪接过程出现异常，与癌症、心肌病、神经退行性疾病等多种人类重大疾病的发生发展密切相关。剪接体是催化mRNA剪接的核心蛋白机器，以 U6 snRNA 作为其催化活性中心。早在30多年前，科学界就已发现U6 snRNA的3′ 末端存在两种关键的转录后修饰：一种是由TUT1酶催化形成的寡聚尿苷酸尾（oligo (U) tail）；另一种则是由USB1酶催化生成的2′,3′-环磷酸结构（>P）。基于大量体外实验数据，目前学术界的主流观点认为： TUT1催化形成的寡聚尿苷酸尾，只是U SB1 生成2′,3′-环磷酸结构过程中的一个中间产物；唯有2′,3′-环磷酸结构，才是保障U6 snRNA发挥剪接活性、维持细胞正常生理功能所必需的关键修饰。不过，这一基于体外实验得出的结论，其在生物体内的真实性与适用性，尚未得到验证。

近日，四川大学华西第二医院李沁桐教授团队在国际学术期刊 EMBO Reports 上发表题为 TUT1-catalyzed U6 snRNA 3 ′ -end maturation is essential for RNA splicing and stem cell survival 的研究论文。该团队发现，在小鼠早期胚胎发育进程中，上胚层（Epiblast）细胞以及Emx1阳性神经干细胞的存活高度依赖于TUT1酶的功能。当TUT1酶缺失时，细胞内RNA剪接过程会出现严重缺陷，由此引发大规模DNA损伤，进而激活p53介导的细胞死亡通路，最终导致细胞死亡。有趣的是，若同时敲除p53基因，便能有效阻断细胞死亡信号通路，避免神经干细胞死亡，从而维持胚胎的正常发育进程。

令人意想不到的是，上胚层细胞和Emx1阳性神经干细胞的存活，并不需要USB1酶的参与。不仅如此，在小鼠胚胎后续的分化过程中，无论是原肠胚形成这一胚胎发育的关键阶段，还是Emx1阳性神经元参与的新皮质（neocortex）的发育与稳态维持，USB1酶都未表现出必需的调控作用。

这些研究首次在体内模型中明确揭示了 TUT1酶及其催化形成的寡聚尿苷酸尾，在U6 snRNA介导的mRNA剪接过程中扮演着不可或缺的重要角色；同时也清晰证明，尽管USB1酶催化形成的2′,3′-环磷酸末端修饰在生物体内广泛存在，但在多种细胞类型中，它并非维持细胞生理功能所必需的修饰。当然，关于USB1酶是否在某些特定的细胞类型或生理病理状态下发挥着关键作用，仍有待科研人员开展更为深入的探索。