编者按：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）由于可能进展为肝纤维化、肝硬化乃至肝癌而备受关注。随着肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病在全球范围内持续增加，MASH的疾病负担也在不断加重。与许多单一机制驱动的疾病不同，MASH的发生发展涉及代谢紊乱、脂毒性、炎症反应以及纤维化等多个相互交织的生物学过程，这种复杂的致病机制不仅增加了药物研发难度，也对临床前研究模型提出了更高要求。因此，深入理解MASH的病理机制，并构建能够真实模拟人类疾病特征的动物模型，已成为推动新疗法研发的重要基础之一。近年来，随着多种靶向代谢调控及肝脏病理通路的创新疗法进入临床阶段，MASH治疗领域正迎来重要进展。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，药明康德持续助力全球合作伙伴开发MASH靶向药物，加速创新疗法从概念走向临床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表综述文章，对MASH的发病机制、监管审批标准、研发经验以及治疗策略等进行了系统梳理。本文将基于该综述内容，为读者进行相关介绍，并探讨动物模型在推动MASH新疗法研发中的重要作用。
MASH治疗进入新阶段
近年来，MASLD已成为全球最常见的慢性肝病之一。在这一疾病谱中，MASH因其可能进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌而受到广泛关注。随着对疾病机制理解的不断深入以及新型治疗策略的出现，MASH领域正迎来重要转折点。
研究显示，MASLD目前的全球患病率约为38%，并且仍在持续上升。随着肥胖、2型糖尿病以及代谢综合征在全球范围内的流行，这一疾病的负担预计将在未来进一步加重。MASLD的疾病进程通常从单纯脂肪沉积开始，在部分患者中逐渐发展为MASH，并伴随不同程度的肝纤维化，最终可能演变为肝硬化甚至肝癌。
从疾病本质来看，MASH并不仅仅是肝脏局部疾病，而是全身代谢紊乱在肝脏中的表现。胰岛素抵抗和内脏脂肪增加导致脂肪酸大量进入肝脏，进而诱发肝脂质沉积。当脂质积累超过肝细胞代谢能力时，会产生脂毒性，触发线粒体功能障碍、氧化应激以及炎症反应。随着炎症持续存在，肝星状细胞被激活并开始产生胶原沉积，最终形成纤维化。这一从代谢紊乱到炎症再到纤维化的连续过程，构成了MASH的核心病理机制。
长期以来，MASH领域缺乏有效药物。然而，近年来的重要监管进展标志着这一局面的改变。靶向甲状腺激素受体β（THRβ）的疗法以及GLP-1受体激动剂相继获得监管机构加速批准，使MASH治疗首次进入“有药可用”的时代。这些突破不仅证明了代谢调控策略的可行性，也推动了大量新型疗法进入临床研究阶段。
MASH药物研发的经验与启示
回顾过去二十余年的MASH药物研发历程，可以发现这一领域经历了多次挫折。许多在早期研究中表现出潜力的候选药物，在后期临床试验中却未能达到主要终点。随着研究不断深入，业内逐渐总结出一些关键经验。
首先，MASH是一种多因素驱动的疾病，仅针对单一通路往往难以取得理想疗效。例如，一些专门针对炎症或纤维化的药物虽然在理论上具有作用，但如果未能同时解决上游代谢紊乱，往往难以改变疾病整体进程。换句话说，仅仅“修补损伤”而不解决“代谢根源”，治疗效果往往有限。
其次，MASH疾病状态具有较强的动态性。肝脂肪含量和炎症水平可能在短时间内因体重变化、饮食结构或运动情况发生波动，这给临床试验疗效评估带来挑战。此外，生活方式干预本身就可能改善肝脏状况，因此MASH试验中往往存在较高的安慰剂反应率。
这些经验表明，未来MASH药物研发需要更加重视机制导向的治疗策略，同时通过更精准的患者分层和更合理的试验设计，提高临床研究的成功率。
MASH药物审批的证据标准
由于MASH进展缓慢，传统临床终点（如肝硬化或死亡）往往需要多年才能观察到，因此监管机构允许使用组织学替代终点来支持药物的加速批准。
在目前的监管框架中，对于尚未发生肝硬化的MASH患者，主要认可两类组织学终点。一类是MASH缓解且纤维化未加重，另一类是纤维化分期改善至少一级且MASH未恶化。这些指标通常通过肝穿刺活检进行评估。
然而，活检本身也存在明显局限。由于取样组织极小，结果容易受到取样误差影响，而且读片差异较大。此外，活检属于侵入性检查，患者接受度较低。因此，近年来研究者正在积极探索无创检测技术，包括影像学评估和血液生物标志物等。这些方法有望在未来成为替代活检的疗效评估工具，并为MASH临床研究提供更加可行的终点指标。
当前MASH管理策略
在临床实践中，MASH管理通常采取多层次策略，其中生活方式干预仍然是治疗基础。研究表明，持续减重对于改善肝脏病理具有重要意义。一般而言，体重下降7%至10%即可显著改善肝脏炎症和脂肪沉积，而减重超过10%则可能带来纤维化改善。
饮食控制与运动是实现减重的重要手段。以热量限制为基础的饮食模式以及地中海饮食已被证明能够减少肝脂肪含量，同时改善代谢指标。规律的中等强度运动同样能够提高胰岛素敏感性并减轻炎症反应。
然而，在现实生活中，仅通过生活方式干预实现长期稳定减重往往较为困难。因此，对于部分患者，药物治疗或减重手术可能成为必要的补充。代谢手术能够带来显著体重下降，并在相当比例患者中实现MASH缓解及纤维化改善。
图片来源：123RF
随着药物研发的推进，越来越多患者将能够通过药物治疗获得代谢改善和肝脏病理改善的双重益处。
MASH主要药物类型
目前MASH药物研发主要围绕多个关键机制展开，其中代谢调控仍是核心策略之一。
近年来最受关注的一类药物是基于肠促胰素通路的疗法。GLP-1受体激动剂通过增强饱腹感、延缓胃排空以及改善胰岛素分泌，能够显著降低体重并改善代谢状态，从而减少脂肪进入肝脏。研究还显示，这类药物能够间接减轻炎症反应，并在一定程度上改善肝组织学表现。随着研究深入，GLP-1与GIP或胰高血糖素受体联合激动的多靶点药物也在开发中，以期进一步增强减重和代谢改善效果。
另一类重要药物是THRβ激动剂。该类药物通过选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体，促进脂肪酸氧化并减少肝脂肪积累，同时还能够改善血脂水平。由于其作用主要集中在肝脏，因此具有较好的靶向性。
此外，FGF21类似物也被认为具有较大潜力。FGF21是一种调节能量代谢的重要激素，其类似物能够通过改善胰岛素敏感性、降低脂肪组织脂解以及减少肝脏脂质输入，从多个层面改善代谢状态。一些研究还显示，该类药物可能具有直接抗纤维化作用。
在脂质代谢方面，抑制肝脏脂肪合成也是一种重要策略。针对脂质生成通路相关酶（如ACC、FASN或DGAT2）的抑制剂能够减少肝脂肪生成，从而减轻脂毒性。不过，这些药物需要在调控脂质平衡方面保持谨慎，因为过度抑制脂质生成可能带来新的代谢问题。
PPAR激动剂则通过调节脂质代谢、炎症反应以及胰岛素敏感性等多个环节发挥作用，是另一类具有多靶点特点的治疗策略。
动物模型在MASH新药研发中的重要作用
在MASH新药研发过程中，疾病复杂的致病机制为动物模型的构建带来了挑战。如何构建能模拟MASH患者肝脏病理和代谢异常的动物模型，并根据药物靶点和机制选择合适的动物模型已成为MASH新药临床前研究的关键问题之一。
为应对MASH疾病复杂性的挑战，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）已构建并表征多种具有不同特征的MASH动物模型，同时通过调整饲料成分、造模方法、饲养环境、进行人源化等方法开发新的MASH模型，支持研究人员深入理解候选药物的作用机制，并更准确评估其临床潜力。此外，平台还配备了全面的肝组织学和生物标志物检测技术，代谢检测技术，并设有通过CAP认证的病理学实验室，支持各类肝脏病理和代谢异常的定量分析。除了MASH模型，WuXi Biology还建立了覆盖多种肝病类型的小鼠和大鼠疾病模型体系，包括酒精性肝炎（ASH）、代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetALD）、肝纤维化、肝硬化、急性/慢性肝损伤、肝功能衰竭、感染性肝病、肝癌以及多种胆道疾病。该平台致力于提供高质量的体内药理研究服务，加速肝病新疗法的开发。目前，团队已成功为全球合作伙伴开展了涵盖不同分子类型和治疗靶点的药物测试，其中部分项目已进入临床阶段或获得FDA批准。
随着代谢疾病负担不断增加，MASH正逐渐成为全球公共健康领域的重要挑战，而多种创新疗法的出现使这一领域迎来了新的发展机遇。未来MASH治疗很可能不再依赖单一药物，而是通过多机制联合治疗，同时结合精准患者分层和生物标志物指导，实现个体化治疗。随着无创检测技术的发展、代谢疗法的持续创新以及肝脏靶向药物的不断涌现，MASH治疗正逐步迈向精准医学时代。
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参考资料：
[1] Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Mar 18. doi: 10.1038/s41575-026-01187-8. Epub ahead of print. PMID: 41851447.
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