用科学打破无声的世界！舒易来教授讲述基因疗法恢复耳聋患者听力的背后故事|免疫性疾病|内耳|听力|基因疗法|治疗|耳聋|耳蜗|舒易来

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2024 年 1 月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队等在国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）上发表论文【1】，报道了国际首个耳聋基因治疗临床数据，这项在 6 名 OTOF 双等位基因突变的 DFNB9 型先天性耳聋患儿中进行的临床试验结果显示，AAV1-hOTOF 基因疗法具有良好的安全性和有效性。该研究展现了基因疗法在先天性耳聋治疗中的巨大潜力，开启了耳聋基因治疗新时代，为进一步耳聋基因治疗临床试验注入了一剂强心针，也说明了中国学者在这一前沿领域的领先地位。

2026 年 4 月 10 日，舒易来教授在 Cell 子刊Med上发表了题为：Science breaks silence 的文章，介绍这项基因治疗的背后故事【2】。

舒易来教授讲述了对一名患有 DFNB9 型先天性耳聋的三岁儿童进行内耳 OTOF 基因治疗的经历。在经过详细咨询和谨慎的双 AAV 载体手术给药后，成功检测到了患儿的听觉脑干反应，随后的早期语言能力也有所发展。这篇背后故事强调了多学科协作、对早期结果的谨慎解读，以及长期结果数据的重要性。

我们第一次见到乐乐（化名）时，她才三岁。她的父母不停地叫她名字，但她没有回应。乐乐坐在诊室的角落里，望着窗外。当她妈妈在她耳边摇晃拨浪鼓时，她同样没有反应，也没有表现出好奇。在听力测试中，监测仪上没有显示出波形，这是我们见过太多次的常染色体隐性遗传性耳聋 9 型（DFNB9）患儿的典型表现。显然，她生活在一个无声的世界里，也因此还不会说话。许多先天性耳聋的孩子在确诊之前，都是这样开始他们的生命的。

无声的希望

全球有超过 2600 万人受到先天性听力损失的影响。其中约 60% 的病例由遗传因素导致，目前已发现 200 多种耳聋相关基因。然而，多年来，针对听力损失的基因疗法一直未能取得成功。DFNB9是一种非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋，由 OTOF 基因突变引起。致病的 OTOF 突变会导致其编码的 Otoferlin 蛋白的异常，这是一种对内耳毛细胞向大脑传递声音至关重要的蛋白质，致使这些孩子无法听到声音，也就无法正常发育语言。虽然人工耳蜗植入术对这种孩子有所帮助，但它依赖于外部设备，而且一些孩子会因此感到羞耻；许多孩子在嘈杂环境中理解言语或欣赏音乐方面也存在困难。我们觉得，应该有一种更根本的解决方案来恢复他们的听力。

“如果病因是基因缺陷，为何不将受损基因替换为功能正常的转基因呢？”我们在一次会议上问道。但大家都明白这有多难。OTOF 基因的编码序列约 6 kb，这超过了单个腺相关病毒（AAV）载体的包装容量极限（4.7 kb）。此外，人的耳蜗深藏于颞骨内，要精准地将药物送达内耳，在技术上也颇具挑战性。

虽然困难重重，但我们仍记得一位患儿的母亲说道——只要有一线希望，我们就愿意等待。她的话一直萦绕在我们心头，并影响了我们后续工作的开展方式。

每一步都困难重重

为了解决腺相关病毒（AAV）的包装限制问题，我们在体外和体内尝试了多种策略，包括 DNA 和蛋白质层面的方法以及基于基因编辑的解决方案。最终，我们采用双 AAV 重组的方法（即使用两个 AAV 分别包装 OTOF 的一部分，进入细胞后再得以重组）包装了 OTOF 转基因片段。随后，我们观察到了该方法恢复了 Otof-/- 小鼠的听力以及 Otoferlin 蛋白的表达。我们反复检查了结果。这感觉像是朝着我们的目标迈出的关键一步。

为加快临床转化，我们组建了一支由临床医生、听力学家、生物学家、遗传学家和统计学家组成的专门团队。我们进一步在动物模型中评估了 OTOF 基因疗法的安全性和有效性。然而，人的耳蜗深藏于颞骨内，圆窗膜直径仅约 2 毫米。每个细节都至关重要：如何精准且轻柔地递送载体，如何将手术创伤降至最低，以及何种递送装置和微针适合内耳注射。此前的临床实践中也没有标准化的内耳药物递送手术方法。为应对这些挑战，我们反复讨论并测试各种方案。即便在疫情最严重的时候，我们也持续改进方法，最终开发出了自己的递送装置和方法。我们经常在颞骨标本上模拟内耳递送，有时条件十分艰苦。有些决策需要数月才能敲定。我们常对学生说，科学研究意味着学会解决前人未曾解决的问题。

患儿第一次听见

我们评估了该基因疗法在小鼠和大型动物模型中的安全性和有效性，并开发了一种用于内耳给药的装置。2022 年，我们启动了（据我们所知是）全球首个先天性耳聋基因治疗的临床试验。注射后，我们等待着——紧张、满怀希望，同时又不敢妄下结论。

三周后，乐乐的父母告诉我们，她开始会朝着声音的方向转头了。在随访时，我们再次进行了听力测试。我们紧盯着屏幕，寻找波形的回归。清晰的 V 波出现了。面对这一结果，我们中的一些人湿了眼睛。随着时间的推移，乐乐的 V 波潜伏期持续缩短，振幅稳步上升。几个月后，她能叫出“爸爸”和“妈妈”。她的母亲哭着说——我还记得有一次鞭炮声突然响起，她被吓了一跳，哭了起来。她终于能和我们一起听到声音了。你们改变了我们全家的命运。那一刻，我们感到许多家庭所承受的重负开始减轻，哪怕只是一点点。

类似的时刻接踵而至：三岁的康康开始听故事、唱儿歌；健健是首位接受双耳基因治疗的孩子，她已经失聪 11 年了。人们普遍认为，六岁以后听觉可塑性会显著下降。然而，健健的显著进步让我们感到惊讶。在接受内耳基因治疗后，她开始能听见声音，能说短句，甚至还能辨别声源。

舒易来教授在倾听一个患儿的耳语

让更多孩子聆听世界

2023 年 10 月，在比利时举行的第 30 届欧洲基因与细胞治疗学会年会上，我们首次分享了这些发现，引起了世界各地同行的浓厚兴趣，并在正式会议之外引发了热烈讨论。随后，这项工作在美国举行的第 47 届耳鼻喉科研究协会会议上的一次研讨会上再次进行了展示，并再次获得了积极回应。在我们展示这些工作后，亚历山大·格雷厄姆·贝尔聋与重听者协会首席战略官Gayla Guignard博士分享了一首受我们工作启发而创作的诗，这让我们深受感动。后来，一位来自哈佛医学院的博士生提到，我们的研究激励了一些年轻学生投身听力研究。

作为医师科学家，这些孩子提醒我们一个重要的事实：医学研究绝不仅仅是关于数据。听觉脑干反应（ABR）波形不仅仅是一条屏幕上的曲线——它可能代表着一个孩子与世界建立联系的机会。当然，我们还有很长的路要走。

为了支持安全且一致地实施治疗听力损失的基因疗法，我们召集了来自世界各地的专家，共同制定了国际共识，并在Med期刊上发表了我们的研究成果【3】。