Nat Commun | 韩文元/冯越团队合作发现噬菌体新型海绵蛋白并揭示其机制|免疫|冯越|噬菌体|海绵蛋白|细胞|韩文元

在自然界中，细菌与噬菌体之间经历着长达数十亿年的“军备竞赛”（Arms race）。为了抵御噬菌体的入侵，细菌进化出了信号分子介导免疫反应的防御策略。相应地，噬菌体也进化出了丰富的抗防御策略，例如通过降解或结合免疫信号来逃逸宿主的免疫反应。Thoeris系统通过Toll/白介素-1受体（TIR）结构域感知噬菌体感染并产生特定的环状信号分子（如cADPR其衍生物），这些信号分子随后结合并激活效应蛋白，引发流产感染（Abortive infection, Abi），通过被感染细胞来阻断病毒扩散，从而保护整个细胞群体。

在近期发现的IV型Thoeris (Type IV Thoeris) 系统中，其TIR结构域蛋白在感知噬菌体感染后，会合成一种特殊的免疫信号分子——N7-cADPR（adenosine 5'-diphosphate-cyclo[N7:1”]-ribose），该分子进而激活类半天冬酶蛋白酶（Caspase）来执行免疫功能。然而，噬菌体究竟如何逃逸IV型Thoeris系统的免疫活性仍不清楚。

近日，华中农业大学农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室/湖北洪山实验室韩文元团队联合北京化工大学冯越团队，在Nature Communications杂志上发表了题为A phage-encoded sponge protein suppresses bacterial TIR-Caspase immune signaling的研究论文，鉴定出了一种全新的噬菌体编码的反防御蛋白——TadIV-1。发现TadIV-1作为“分子海绵”（Sponge）特异性地吸附和隔离宿主产生的N7-cADPR免疫信号分子，从而阻断Caspase效应蛋白的激活，并且掲示TadIV-1利用其独特的N端柔性区域（Flexible loop）结合N7-cADPR的独特机制。

研究者首先对一系列亲缘关系密切、且对IV型Thoeris系统表现出差异性敏感度的噬菌体进行了分析，发现T-even系列噬菌体中的T4噬菌体对IV型Thoeris系统具有抗性。随后利用基于Cas13筛选的噬菌体杂交（Phage mating）技术，从T4和T6噬菌体的杂交子代中鉴定出了反防御蛋白TadIV-1。

噬菌体杂交示意图（A）以及结果分析（B）

生化实验表明，TadIV-1充当了“分子海绵”的角色，在宿主细胞内大量吸附、隔离（sequester）由TIR合成的N7-cADPR信号分子，从而阻断信号分子对类Caspase效应蛋白的激活，使噬菌体逃逸IV型Thoeris系统。为了更深入理解TadIV-1结合N7-cADPR的机制，研究团队解析了TadIV-1的晶体结构，并预测了TadIV-1结合N7-cADPR的结构，这些研究揭示了一个非常独特的信号分子结合机制：TadIV-1负责结合信号分子的并非通常所见的稳定结合腔，而是一个由其N端柔性区域（N-terminal flexible loop）构成的结合口袋（Binding pocket）。

TadIV-1形成二聚体并结合2个N7-cADPR

此外，研究者还通过噬菌体进化实验还鉴定出T6噬菌体编码的衣壳顶端蛋白（Gp224）可能是触发IV型Thoeris系统免疫反应的潜在因子。

TadIV-1抗IV型Thoeris机制模型

总之，本文鉴定了一种具有全新信号分子隔离机制的分子海绵蛋白，为后续研究噬菌体的免疫逃逸机制及与宿主互作提供了重要线索。

论文的通讯作者是华中农业大学韩文元教授和北京化工大学冯越教授。第一作者是华中农业大学博士生陈玉、北京化工大学博士生魏琳琳和华中农业大学博士生韩振昊。华中农业大学农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室张少然、上海同步辐射光源（SSRF）BL02U1和BL19U1谱线站、清华大学国家蛋白质科学设施X射线晶体学平台为本研究提供了重要的技术支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71527-4

制版人：十一

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（*排名不分先后）