肥胖会导致高血压。高血压会导致心血管疾病。而心血管疾病是全球死亡的主要原因。虽然脂肪与高血压之间的联系显然是这一致命链条的核心，但其生物学基础长期以来一直不清楚。脂肪对血管功能和血压控制的影响是什么呢？
现在，一项新的研究展示了热生褐色脂肪——一种与白色脂肪不同的脂肪组织，帮助身体燃烧能量——如何直接影响血压控制。
基于临床证据，表明拥有褐色脂肪的人患高血压的几率较低，研究人员创建了无法形成褐色脂肪的小鼠模型（这种热生褐色脂肪储存与成人的褐色脂肪最为相似），以观察当这种组织丧失时会发生什么。
他们发现，褐色脂肪的丧失使血管对一种重要的血管收缩激素（血管紧张素 II）更加敏感——而阻断一种参与血管硬化和干扰正常信号传递的酶，可以帮助小鼠恢复健康的血管功能。
这些结果发表在 科学杂志上，揭示了一种以前未知的驱动高血压的机制，并指向更精确的疗法，旨在改善脂肪与血管之间的相互作用。
“我们早就知道肥胖会增加高血压和心血管疾病的风险，但其背后的生物学机制一直没有被完全理解，”保罗·科恩说，他是韦斯利·R·和威廉·H·詹威分子代谢实验室的负责人。
“我们现在知道，不仅仅是脂肪本身，而是脂肪的类型——在这种情况下是米色脂肪（beige fat）——影响血管功能并调节全身血压。”
所有脂肪并不相同
Cohen及其同事们清楚棕色脂肪与高血压之间的关系。棕色脂肪存在于新生儿、动物和一些成年人（通常位于颈部和肩部），它燃烧能量并产生热量，与更为人知的白色脂肪不同，后者储存卡路里。
实验室之前的研究表明，拥有更多棕色脂肪的个体患高血压和其他心代谢疾病的几率显著较低。但这些数据只能显示相关性。要证明因果关系并揭示潜在机制，需要在实验室进行控制实验。
“我们知道热生成脂肪组织（棕色脂肪）和高血压之间有联系，但我们对其原因没有机制上的理解，”Cohen实验室的博士后研究员Mascha Koenen说。
因此，团队设计了健康的小鼠模型，只有一个方面有问题：完全失去了米色脂肪的特性，这是成人中可诱导棕色脂肪的鼠类对应物。通过在脂肪细胞中特异性删除Prdm16基因，研究人员选择性地去除了健康小鼠中的米色脂肪特征，将米色脂肪的影响与肥胖或炎症等混杂因素隔离开。
“我们不想让这个模型像肥胖和瘦弱个体的对比，”Koenen解释道。“我们希望唯一的区别是小鼠的脂肪细胞是白色还是米色。这样，工程化的小鼠就代表了一个恰好没有棕色脂肪的健康个体。”
这看似是一个微小的变化，却产生了意想不到的巨大影响。这些工程小鼠血管周围的脂肪开始表达白色脂肪的标志物，包括血管紧张素原，这是一种主要的血压升高激素的前体。
这些小鼠的血压和平均动脉压升高，组织分析显示，坚硬的纤维组织开始在血管周围堆积。当研究小组测试这些动物的动脉时，他们发现血管对血管紧张素 II 的敏感性显著提高，血管紧张素 II 是体内最强的血压信号之一。
科宁说：“我们惊讶于发现血管周围的脂肪组织发生了如此剧烈的变化。”
此外，单核 RNA 测序显示，在缺乏米色脂肪的情况下，血管细胞启动了一种基因程序，促进坚硬的纤维组织的形成，这导致血管变得不够灵活，迫使心脏更努力地泵血，并提高血压。
为了确定导致这些变化的信号，研究小组测试了由缺乏米色脂肪的脂肪细胞释放的分泌介质，发现将这种液体转移到血管细胞上就能激活促进纤维组织生成的基因。
借助大型基因和蛋白质表达数据集，研究人员识别出一种由这些脂肪细胞分泌的单一酶 QSOX1，这种酶与癌症中的组织重塑有关系。
他们发现，米色脂肪通常会保持QSOX1关闭，但当米色脂肪的特性丧失时，这种酶会过量产生，这引发了一系列事件，导致高血压。最后，为了确认QSOX1是罪魁祸首，研究小组设计了既没有Prdm16也没有Qsox1的小鼠。这些小鼠，果然，没有米色脂肪或血管功能障碍。
综合数据揭示了一种与肥胖无关的信号通路，其中米色脂肪身份的丧失释放了QSOX1，触发了血管的有害重塑并提高了血压。
研究人员还报告称，在大型临床队列中，携带PRDM16突变的人——同样的基因在小鼠中丧失会激活QSOX1——血压更高，这说明他们在小鼠中看到的米色脂肪和高血压现象在人类中也适用。
导致血压升高的酶
这项研究是被称为“逆向翻译”的科学方法论的一次胜利，这种方法通常被像科恩这样的医师科学家所采用。在这种情况下，科恩在纪念斯隆凯特琳医院治疗患者，利用实验室中的小鼠模型来解释他的人类患者中表现出的一个令人困惑的现象。
人类生物学与机制实验之间的这种迭代循环揭示了一个新的分子切入点，以理解并可能治疗高血压。
这里的发现推动了科恩实验室的整体目标，即揭示肥胖如何驱动下游疾病的细胞和分子机制，为肥胖相关疾病提供了新的机制解释。
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