西汉初期，西汉时，居住在今巴尔喀什湖以东、以南及帕米尔地区的是乌孙、大宛、无雷等。巴尔喀什湖被称作“夷播海”，是西域乌孙国的管辖范围。
公元前121年，汉武帝派遣霍病出击匈奴，经两次“河西之战”，夺取河西走廊并重创匈奴。自此，匈奴势力退出河西走廊，大汉打通了前往西域的道路，对西域各国的军事、政治、经济影响力逐渐增强。
根据 《汉书》 记载，武帝元狩年间，张骞作为中国政权代表到达了乌孙。宣帝神爵二年（前60年），匈奴内部争夺王位爆发内乱，负责管理西域事务的日逐王先贤掸夺位失败，亲率部众归降汉朝。这导致匈奴在西域的势力土崩瓦解，汉朝趁此时机控制西域诸国，西汉王朝在乌垒设立中国政府的行政机构“西域都护府”（今轮台县）。自此，巴尔喀什湖以东、以南的广大地区正式纳入大汉王朝管辖，巴尔喀什湖及周边地区成为中华版图的一部分。中央王朝在此有效管辖着巴尔喀什湖以东的广大地区，并大力推行西汉中央政府政令。
东汉末年，中原王朝对于西域的控制日渐松弛，该地区曾经臣服于中央王朝的西域各国和部落首领，开始了各自为政的无序状态。隋朝时期，该地区主要在西突厥的控制之下。唐朝贞观年间，唐军一路向西进军，清除西突厥的势力。最终在唐高宗时期彻底灭亡西突厥，成功收复了西域的广大地区。唐朝在西域地区设立了最高军政机关“安西都护府”和“北庭都护府”，巴尔喀什湖在其管控范围之内，得到了有效管辖。
公元751年（唐天宝十年），由高仙芝和李嗣业率领的中国军队在中亚的怛罗斯被阿拉伯联军歼灭，唐朝在西域的势力渐消，中原王朝再次无力控制该地区，这一时期来自西亚中东的一些信奉伊斯兰教的势力和部落开始进入这一地区。
元明时代成为一些信奉伊斯兰教的蒙古突厥部落的领地。16世纪初，巴尔喀什湖以东以南属哈萨克汗国统治。
清朝时期，经康熙、雍正、乾隆三代帝王几十年的不懈努力，最终平定了准噶尔部。公元1755年，准噶尔汗国灭亡，西北基本被平定。自唐朝“安史之乱”以后，脱离中原王朝近千年的西域地区再次纳入我中华版图之中。乾隆皇帝以“故土新归”之意，将“西域”改名“新疆”。
清朝版图的最西端到达巴尔喀什湖西岸。清乾隆二十四年（1759年），大小和卓兵败西逃被杀后，清朝政府再次正式接管这一区域。
1762年，清政府重新设立军政机构伊犁将军管理上述区域。当时的伊犁将军管辖巴尔喀什湖。当沙俄扩张到中亚时，巴尔喀什湖成了中国与俄国的界湖。
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