引言
肿瘤微环境（TME）显著影响癌症生长，作为一个动态且常具免疫抑制性的微环境发挥作用。免疫细胞以复杂且依赖环境的方式与肿瘤相互作用，有时促进生长，有时抑制生长。在免疫细胞类型中，γδ T细胞因其促进和抑制肿瘤发生的双重作用而引起了越来越多的科学关注。
γδ T细胞构成了连接先天免疫和适应性免疫的独特淋巴细胞亚群。与需要通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递抗原的αβ T细胞相反，γδ T细胞能够独立于MHC限制识别并响应非肽抗原，包括磷酸抗原和应激配体。这使它们能够启动快速的免疫反应，包括靶向肿瘤产生的应激信号。通过协调免疫监视和改变肿瘤微环境，γδ T细胞显著影响癌症生长和治疗效果。
γδ T细胞的矛盾特性已得到广泛认可。诸如Vγ9Vδ2 T细胞等亚群通过释放细胞毒性物质（包括穿孔素和颗粒酶）以及促炎细胞因子（如干扰素-γ）表现出显著的抗肿瘤功效。相反，Vδ1 T细胞等亚群通过释放IL-17参与肿瘤增殖。这种双重性提出了关键问题，即哪些决定因素影响γδT细胞采用肿瘤抑制或促进肿瘤的表型。γδT细胞在TME中的功能活性受多种因素影响，包括细胞因子环境、代谢条件（如缺氧）以及肿瘤的内在特征。例如，γδ T细胞在结直肠癌中通常表现出促进肿瘤的行为，而在非小细胞肺癌（NSCLC）中，它们通常与强效的抗肿瘤反应相关。由于其双重功能，γδ T细胞是癌症免疫治疗充满希望又具挑战性的靶点。
一、γδT细胞亚群、表型及功能特征
TCR多样性
γδ T细胞以其独特的T细胞受体（TCR）为特征，该受体由γ链和δ链组成，不同于αβ T细胞中常见的α链和β链。尽管γδ TCR相对于αβ TCR表现出多样性降低，但它们能够识别多种非肽抗原，如脂质和小分子磷酸化化合物。这种多样的受体库使γδ T细胞能够快速响应各种感染、应激源和恶性转化，使其成为免疫监视的重要组成部分。
γδ T细胞受体的异质性源于V(D)J重组。γδ T细胞经常使用有限的V片段阵列，特别是主要位于外周血中的Vγ9和Vδ2。Vγ9Vδ2亚群特别以其识别磷酸抗原的能力而闻名，这些小分子由细菌和癌细胞产生。与αβ T细胞不同，γδ T细胞不受MHC分子限制，使其能够参与快速、非MHC依赖的免疫反应。
主要γδ T细胞亚群
γδ T细胞可根据其表达的Vγ和Vδ基因片段分为特定亚群，其中Vγ9Vδ2和Vδ1亚群研究最为广泛。主要存在于血液中的Vγ9Vδ2 T细胞表现出高反应性，专门消除病毒感染或肿瘤细胞。相反，Vδ1 T细胞主要是组织驻留性的，主要存在于皮肤、胃和肺等上皮组织中，在免疫监视和组织维持中发挥关键作用。
Vδ3γδT淋巴细胞是表达TCR Vδ3链的特定γδT细胞群。它们定位于多种粘膜结构，特别是皮肤、肺和肠道。其独特的TCR使其能够有效针对多种微生物甚至宿主来源的成分产生抗原反应。Vδ3 γδ T淋巴细胞协助控制先天和获得性免疫，允许快速行动对抗病原体，调节炎症过程，并监测癌症发展。
表型特征
γδ T细胞中观察到的不同表型标志物反映了其分化状态和功能作用。其中，CD27值得注意，它有助于区分效应和中央记忆γδ T细胞。CD27⁺ γδ T细胞通常表现出更大的增殖潜力并参与免疫监视，而CD27⁻ γδ T细胞高度分化并表现出强细胞毒性活性。
另一个重要标志物是CD45RO，通常由具有记忆表型的γδ T细胞表达，表明过去有抗原暴露。这种表型灵活性解释了为什么γδ T细胞能够根据免疫环境表现出快速保护性细胞毒性和长期免疫调节。此外，CD69和CD103的表达与组织驻留相关，特别是在某些驻留于上皮组织的亚群如Vδ1细胞中。总之，γδ T细胞的功能变异性与其表型多样性密切相关，这在介导免疫效应和调节功能中起关键作用。
二、γδT细胞作为TME中的效应细胞
细胞毒性机制
穿孔素-颗粒酶细胞毒性途径是γδ T细胞杀伤靶细胞的最常见机制。穿孔素是负责在靶细胞膜上打孔的分子，通过这些孔，丝氨酸蛋白酶颗粒酶进入并启动一系列最终导致细胞自我毁灭或凋亡的事件。最近的研究表明，这种策略已导致γδ T细胞根除多种肿瘤形式，包括黑色素瘤和白血病，表明其在癌症治疗中的潜在应用。
除了穿孔素-颗粒酶途径，γδ T细胞还利用死亡受体介导的信号传导实施其细胞毒性效应。一个基本过程涉及γδ T细胞上Fas配体的合成，其与恶性细胞上的Fas受体结合，通过半胱天冬酶级联反应诱导凋亡，从而提供肿瘤根除的替代机制。
此外，γδ T细胞的致死效力因其识别恶性细胞上应激诱导配体（如MICA/B和UL16结合蛋白）的能力而增强，这些配体通常在细胞应激或恶性转化时上调。这些配体与γδ T细胞上的NKG2D受体结合，促进其激活和随后的细胞毒性反应。
γδ T细胞作为ICD诱导剂
免疫原性细胞死亡（ICD）是一种独特的细胞死亡形式，不仅消除肿瘤细胞，还增强针对剩余恶性细胞的免疫反应。γδ T细胞在ICD诱导中发挥重要作用，这与经典的细胞毒性机制不同。与典型的αβ T细胞不同，γδ T细胞能感知恶性细胞呈现的广泛应激诱导信号和非肽抗原，促进快速反应。其参与ICD的特征在于分泌促炎细胞因子如TNF-α和IFN-γ，促进树突状细胞的募集和抗原呈递细胞的成熟。在与肿瘤细胞相互作用期间，特别是在化疗应激下，γδ T细胞可能诱导损伤相关分子模式的释放，包括钙网蛋白和热休克蛋白。这些DAMPs充当“危险信号”以警报并激活免疫系统。
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三、γδT细胞作为TME中的抑制细胞
在复杂的癌症生物学领域，γδ T细胞常被描绘为免疫保护者，尽管它们在TME内也承担着更微妙和模糊的功能。但这些γδ T细胞有时也可能阻碍免疫系统对抗恶性肿瘤的能力。
抑制性亚群
理解TCR γδ T细胞的调节性亚分化非常必要。调节性γδ T细胞构成了γδ T细胞的罕见群体之一，并以免疫抑制方式发挥作用。这些细胞主动分泌细胞因子如IL-10和TGF-β，这对抑制免疫反应很重要。要识别此类细胞，必须分析与免疫抑制活性相关的极化标志物，如CD73、CD39和PD-1。
细胞因子
调节细胞因子和趋化因子环境是γδ T细胞在TME中的主要功能之一。在这些细胞能产生的多种细胞因子中，IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-10，每种对肿瘤发展都有独特影响。IFN-γ和TNF-α因其通过激活细胞毒性免疫细胞和抑制肿瘤细胞增殖促进抗肿瘤免疫而闻名。另一方面，γδ T细胞也产生IL-17与促肿瘤效应相关，包括增强血管生成和有利于肿瘤发展的免疫细胞募集。γδ T细胞产生的趋化因子，如CXCL10、CCL3和CCL4，也有助于指导其他免疫细胞募集到肿瘤部位。然而，这种募集还包括免疫抑制细胞如Tregs和MDSCs，导致对肿瘤生长产生更复杂且偶尔矛盾的影响。
促进肿瘤血管生成
γδ T细胞在肿瘤血管生成中发挥双重作用，影响新血管形成的促进和抑制。一方面，γδ T细胞可产生促血管生成因子如VEGF，从而促进血管生成，滋养肿瘤并促进转移。然而，γδ T细胞也可产生抗血管生成分子，如IFN-γ，防止内皮细胞增殖和血管形成，从而减少肿瘤血管化。这种双重性强调γδ T细胞在血管生成中的作用依赖环境，由TME内的局部线索决定。
诱导免疫抑制细胞
调节性γδ T细胞还募集和激活额外的免疫抑制细胞，如MDSCs和传统Treg；因此，它们加强免疫抑制网络。这些相互作用建立了显著的抑制环境，允许肿瘤逃避免疫检测。这些额外免疫抑制成分的加入表明，调节性γδ T细胞在协调针对免疫攻击的多面防御策略中至关重要，从而使增强抗肿瘤免疫的尝试复杂化。
ICD分子的调节
调节性γδ T细胞影响的另一个关键组成部分是免疫检查点分子的控制。表达检查点分子如PD-1和CTLA-4的调节性γδ T细胞可能阻断效应T细胞的激活，从而促进免疫逃逸。调节性γδ T细胞通过激活检查点途径，其行为方式类似于肿瘤细胞利用这些机制逃避免疫攻击。
与基质细胞的相互作用
γδ T细胞与TME内基质细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞和肿瘤相关成纤维细胞）的相互作用显著影响肿瘤免疫。通过分泌细胞因子（包括IFN-γ、TNF-α和IL-17），γδ T细胞可影响CAF的激活和表型极化，进而改变细胞外基质、血管生成和免疫细胞运输。
此外，与内皮细胞的相互作用影响血管完整性和通透性，这有助于为肿瘤细胞建立免疫特权部位或促进免疫浸润肿瘤。通过直接细胞间相互作用和免疫调节化学物质分泌——包括TGF-β、IL-6、CXCL12和精氨酸酶——CAF也可能降低γδ T细胞活性，所有这些都促进免疫逃逸和减少γδ T细胞介导的细胞毒性。γδ T细胞与CAF之间的双向相互作用不仅影响肿瘤进展和治疗抵抗，还为重新编程免疫抑制基质以增强抗肿瘤免疫提供了有趣的治疗干预方向。
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四、针对γδ T细胞的靶向治疗
操纵TME可增强γδ T细胞，从而提供治疗益处。一种技术涉及靶向MDSCs以增强γδ T细胞的抗肿瘤反应，MDSCs在肿瘤TME中充当免疫抑制剂。靶向腺苷途径（如CD73抑制剂或A2AR拮抗剂）在恢复抗肿瘤免疫和增强基于T细胞疗法的效力方面也显示出前景。此外，重编程TAMs使其采用促炎表型可显著改善γδ T细胞介导的抗肿瘤反应。最近的体外和体内研究推进了对这些策略的理解。
一项I期临床试验正在评估来曲唑和唑来膦酸对绝经后早期乳腺癌患者γδ T细胞的安全性和有效性。该试验的初步数据表明，接受联合治疗的患者肿瘤内γδ T细胞浸润和活性增加。最近的研究表明，氨基双膦酸盐可刺激γδ T细胞的体外增殖。在一项涉及25名实体瘤患者的临床研究中，调查了唑来膦酸激活的Vγ9γδ2 T细胞免疫治疗的安全性、免疫效果和可行性。未观察到严重毒性，治疗患者中CD3+ Vγ9+ γδ T细胞和CD27− CD45RA−亚群数量显著增加。这项研究表明，唑来膦酸激活的Vγ9γδ2 T细胞免疫治疗可能是改善癌症患者免疫反应以及重振γδ T细胞的有效方法，从而开辟了一种新的过继免疫治疗形式。
CAR T细胞疗法的主要障碍之一是其高毒性。研究人员开发了一种名为AbTCR（抗体-T细胞受体）的新平台以解决这一问题，利用天然免疫信号和调节。该方法将γδ TCR受体与设计用于靶向肿瘤细胞的共刺激配体整合。一项I期研究评估了旨在靶向CD19的ET019003 T细胞在12名复发或难治性B细胞淋巴瘤患者中的效果。结果显示50%患者达到完全缓解，33%达到部分缓解，总体客观缓解率为83%。该疗法耐受性良好，严重副作用（包括细胞因子释放综合征）报告很少。这些发现表明，AbTCR平台可能作为一种低毒高效的癌症新疗法。
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结语
γδT 细胞在 TME 中表现出独特的双重作用，根据环境线索既可以抑制抑制也可能促进肿瘤。这种功能可塑性为其治疗应用带来了机遇和挑战。一方面， V γ 9V δ 2 T 细胞等亚群表现出强效的抗肿瘤活性。另一方面，产生 IL-17 的 V δ 1 T 细胞等群体可能在免疫抑制条件下促进肿瘤进展。利用γδ T 细胞的治疗潜力需要增强其抗肿瘤功能同时限制其促肿瘤效应的策略。
参考资料：
Gamma Delta T Cells in the Tumour Microenvironment: A Double-Edged Sword. Immunology. 2026 Jan;177(1):44-58
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