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司美替尼除了抗肿瘤，还能改善矮小？这例患儿的治疗给出了答案。

1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/3000。该病由NF1基因突变所致，临床主要表现为牛奶咖啡斑、神经纤维瘤、胶质瘤等。约30~60%的患者可发生丛状神经纤维瘤（PNF），当PNF压迫锥体时，可引起脊柱不稳定和继发性脊柱侧弯[1]。此外，身材矮小亦是NF1患者的临床特征，约1/3患者的身高低于遗传靶身高[2]。

近年来，MEK抑制剂司美替尼在NF1-PNF治疗中展现出良好疗效，已被获批用于伴有症状、无法手术的患者。除抗肿瘤效应外，MEK抑制剂对NF1患儿生长发育的影响亦值得关注。本文报道一例NF1合并多部位PNF及脊柱侧弯的患儿，在司美替尼治疗过程中不仅肿瘤得到有效控制，同时出现追赶性生长，以期为临床诊疗提供参考[3]。

病例报告

患者男，8岁。

主诉：发现全身皮疹8年，脊柱侧弯8月余。

现病史：患儿自出生后起，腰背部、腹部、臀部即可见散在分布的牛奶咖啡斑，随着年龄增长斑块范围逐渐扩大，颜色加深。入院前8个月（即2023年10月），出现明显的脊柱侧弯，未行干预。

既往史及个人史：足月顺产出，新生儿期有黄疸，接受蓝光治疗。平素体健。

家族史：父母非近亲结婚，均体健，家族中否认有相似疾病病史。

查体：身高127cm（-1SD~P50），体重25kg（-2SD~-1SD），发育偏矮小。全身可见散在牛奶咖啡斑，胸腹部见两处大小约6.0cm×10.0cm不规则牛奶咖啡斑，右侧臀部内上方见一稍突出皮面，质软，大小约4.0cm×6.0cm咖啡色包块。脊柱向右侧弯。

辅助检查

  • 实验室检查：血常规、甲状腺功能、肝肾功能、心肌酶、电解质、免疫五项、肿瘤标记物、25羟基维生素D、生长激素激发试验等结果均未见异常。

  • 心脏相关检查：心脏彩色多普勒超声未见明显异常。常规心电图检查正常。

  • 头部和脊髓磁共振平扫+增强：1、结合临床，考虑T2-3、T5-10左侧附件、L5/S1右侧椎间孔丛状神经纤维瘤，累及T6-8椎体、左侧第5-10肋骨；L5/S1右侧椎间孔哑铃形神经纤维瘤不除外，建议治疗后复查；2、脊柱侧弯，胸段硬膜囊局部不均匀稍膨大；3、后颅窝池蛛网膜下腔局部增宽；4、右臀部皮下异常信号，丛状神经纤维瘤？血管瘤？

  • 全脊柱正侧位：脊柱轻度侧弯。

  • 全腹磁共振：未见实质脏器异常；脊柱旁及椎间孔区域丛状神经纤维瘤表现同上。

  • 基因报告：检测到NF1基因存在1个杂合变异，c.7524T＞G（p.Tyr2508Ter）。

诊断：1型神经纤维瘤病；丛状神经纤维瘤；脊柱侧弯。

治疗与随访

经过广州市妇女儿童医疗中心柳州医院儿童神经专科多学科会诊后患儿开始口服司美替尼（25mg/m² bid）治疗。11个月后随访患者瘤体大小得到有效控制，部分瘤体较前显著缩小，牛奶咖啡斑范围较前变小、颜色变淡。

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图1 脊髓磁共振平扫+增强

1A治疗前；2B治疗后7个月；3C治疗后11个月

治疗期间患儿出现身高与体重的快速增长。治疗6个月时，身高增长至133cm（P50），体重增至34kg（P50～+1SD）；治疗11个月时，身高达137cm（P50～+1SD），体重达35kg（P50～+1SD）。与治疗前相比，治疗11个月内身高累计增长10cm，体重累计增加10kg。

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图2 治疗前后患儿体重身高变化

病例讨论

NF1基因突变导致神经纤维蛋白功能丧失，受其负调控的RAS信号失去抑制，导致MAPK信号通路激活。该信号通路的异常激活与肿瘤微环境等机制促使NF1肿瘤发生，同时影响多系统发育[4]。本例患儿临床表现典型，基因检测证实NF1基因变异，影像学提示多部位PNF，符合NF1-PNF诊断标准。

司美替尼作为一种MEK抑制剂，通过阻断RAS/MAPK通路下游信号传导，在NF1-PNF中显示出抗肿瘤活性。SPRINT系列研究证实，司美替尼可使PNF体积缩小，并改善患儿疼痛、功能障碍及生活质量[5]。本例患儿经11个月治疗后，影像学示瘤体明显缩小，牛奶咖啡斑范围减少、颜色变淡，脊柱侧弯未见进展，进一步验证了司美替尼在真实世界中的有效性。

本例患儿治疗前生长发育水平处于同龄人群偏矮小范围，符合NF1合并身材矮小的临床特征。据文献报道，约13%～33%的NF1患儿存在身材矮小[6]，其机制复杂，主要包括RAS通路过度活化对生长板软骨细胞增殖的抑制作用，以及下丘脑-垂体-生长激素轴功能异常等[7]。一项回顾性研究对62例经基因确诊的NF1患者进行分析显示，内分泌相关疾病的总患病率为19.4%，其中身材矮小最为常见，占8.06%，散发性突变（58.3%）占比较高，且大多数携带致病性变异[7]。本例患儿为8岁男性，与该研究中短身材的人群特征一致，且其治疗前生长激素激发试验正常，提示矮小可能更多与RAS通路异常有关，而非经典生长激素缺乏。

在司美替尼治疗期间，本例患儿出现追赶性生长，提示MEK抑制可能通过调控RAS/MAPK通路，解除对骨骼生长的抑制，从而促进NF1患儿的线性生长。与重组人生长激素（rhGH）治疗不同，司美替尼靶向细胞内信号通路，理论上不直接激活生长激素受体，但其对全身性信号网络的调节可能间接改善生长轴功能，且避免了rhGH在NF1患者中潜在的肿瘤进展风险[8]。

韩国Ⅱ期研究为此现象提供了支持，对于入组时处于青春期前的患者，与入组前相比，其身高标准差评分在整个司美替尼治疗期间逐渐增加，生长速度从（5.8±1.3）cm/年显著加快至（8.2±1.5）cm/年（P<0.05）[9]。本例患儿的临床经过与上述研究结果相呼应，进一步提示MEK抑制剂在抗肿瘤的同时可能为合并矮小的NF1患儿带来改善生长的附加获益。

专家总结

本例8岁NF1合并多部位PNF及脊柱侧弯患儿在接受司美替尼治疗11个月后，不仅肿瘤得到有效控制，同时出现了追赶性生长。这一临床现象具有重要启示：MEK抑制剂通过阻断RAS/MAPK通路过度活化，在抑制肿瘤的同时，可能解除该通路对骨骼生长的抑制，从而直接促进线性生长。本病例与韩国Ⅱ期研究结果相互印证，表明司美替尼在NF1患儿中除抗肿瘤，改善症状外，还具有改善生长发育的潜在获益，值得临床进一步关注。

专家简介

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黄晓利 教授

广州市妇女儿童医疗中心柳州医院

  • 博士、主任医师

  • 儿童神经专科主任兼教学科副科长，儿科研究所副所长（兼）

  • 美国麻省大学医学院访问学者

  • 中国医师协会循证循证医学专委会儿科循证学组委员

  • 中国抗癫痫协会青年委员会委员

  • 中国抗癫痫协会生酮专业委员会委员

  • 中国罕见病联盟神经纤维瘤病专业委员会委员

  • 福棠儿童神经内科专业委员会委员

  • 广西妇幼保健协会儿童神经分会副主任委员

  • 广西医师协会儿科分会委员

  • 广西医学会罕见病分会委会

  • 广西医师协会医学模拟教育分会常务委员

  • 柳州市医学会罕见病分会主任委员

  • 柳州市预防医学会神经免疫疾病防治专业委员会副主任委员

  • 柳州市预防医学会疑难罕见病专业委员会副主任委员

  • 擅长神经系统感染、癫痫、急/慢性肢体运动障碍、神经免疫病、神经遗传病、发育障碍、抽动障碍等的诊治。

专家简介

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苏浩 教授

广州市妇女儿童医疗中心柳州医院

住院医师，2018年毕业于广西医科大学临床医学专业，毕业后从事儿童神经专科多年，擅长儿童神经专科常见疾病诊治，并掌握长儿童神经电生理及无创颅内压监测等检查。

参考文献:

[1]中华医学会整形外科分会神经纤维瘤病学组. 丛状神经纤维瘤的全病程管理专家共识（2025版）[J]. 中华医学杂志,2025,105(05)：331-345.

[2]中国罕见病联盟Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊疗协作组. Ⅰ型神经纤维瘤病多学科诊治指南(2023版)[J]. 罕见病研究,2023,2(2):210-230.

[3]苏浩，黄晓利，宋京京.1型神经纤维瘤病合并矮小症1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2026（2026-02-13）.http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20251224-05914.

[4]吴凡,姬辛娜,陈倩. 1型神经纤维瘤病发病机制及治疗进展[J]. 中华儿科杂志,2023,61(8):757-760.

[5]Soucy EA, van Oppen D, Nejedly NL, Gao F, Gutmann DH, Hollander AS. Height assessments in children with neurofibromatosis type 1. J Child Neurol. 2013;28(3):303-307.

[6]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[7]Alshahrani A, Abuoliat Z, Alshahrani AS, Al Balwi MA. Prevalence of Associated Endocrine Diseases in Patients with Neurofibromatosis Type 1. Avicenna J Med. 2022;12(1):16-20. Published 2022 Feb 18.

[8]Cunha KS, Barboza EP, Fonseca EC. Identification of growth hormone receptor in plexiform neurofibromas of patients with neurofibromatosis type 1. Clinics (Sao Paulo). 2008 Feb;63(1):39-42.

[9]Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

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