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告别每日服药困扰。
整理：易艾蓝
在临床工作中，心内科医生常常面临两难困境：一部分患者因他汀不耐受而无法坚持治疗，另一部分患者尽管血脂指标看似“达标”，却仍发生心血管事件。后者中，一个被长期忽视的“幕后推手”便是脂蛋白(a) [Lp(a)]。这个由遗传决定的脂蛋白颗粒，其致动脉粥样硬化强度远超传统的低密度脂蛋白（LDL），却长期缺乏特异性治疗手段。
在2026年美国心脏病学会（ACC）科学年会上，来自西奈山伊坎医学院的Robert S. Rosenson教授带来了一场题为“Solving Statin Intolerance and Lp(a) Challenges”的精彩报告，其系统梳理了Lp(a)的临床风险、现有干预的局限性，以及RNA靶向药物如何为这一领域带来突破性希望。更值得关注的是，他通过真实世界数据指出：治疗的依从性，可能比药物本身的降脂强度更能决定患者的最终结局。
图1：来源ACC官网
Lp(a)：比LDL更“危险”的遗传风险因子
要理解Lp(a)为何棘手，首先需要看清它的本质。Rosenson教授在报告中展示了一张清晰的对比图（图2）：Lp(a)是在LDL样颗粒的基础上，通过二硫键共价结合了载脂蛋白(a)[apo(a)]。这个额外的apo(a)结构域不仅使颗粒体积增大，还携带了大量氧化磷脂，赋予其强烈的促炎、促动脉粥样硬化特性。据测算，1nmol/L的Lp(a)颗粒，其致心血管风险的能力约为LDL的6倍。
图2：Lp(a)与LDL的结构对比，显示Lp(a)额外携带apo(a)及氧化磷脂。
与LDL不同，Lp(a)水平主要由基因决定，尤其是位于6号染色体上的LPA基因单核苷酸多态性（SNP）。因此，Lp(a)浓度在一生中相对稳定，从出生即可检测。但在女性绝经后或男性性腺功能减退状态下，水平会有所升高。
Rosenson教授援引了一项基于70 286名白人个体的哥本哈根普通人群研究数据（图3），清晰地展示了随着Lp(a)浓度上升，主动脉瓣狭窄、缺血性卒中、心肌梗死和心力衰竭的绝对及相对风险均呈剂量依赖性增加。
图3：Lp(a)浓度与主动脉瓣狭窄、卒中、心梗、心衰的剂量-反应关系（基于哥本哈根普通人群研究
尤为引人注意的是，一项发表于《美国心脏协会杂志》的研究（图4）显示，在接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者中，高Lp(a)水平与术后仅3.2年内的心血管事件复发风险显著相关——这意味着Lp(a)不仅加速动脉粥样硬化，还可能威胁桥血管的远期通畅。
图4：高Lp(a)对CABG术后3.2年内心血管事件风险的影响
此外， 尽管apo(a)与纤溶酶原具有同源性，但Rosenson教授明确指出，Lp(a)的致病机制并非通过抑制纤溶导致血栓，而主要是通过氧化磷脂介导的炎症和促钙化作用。这一“纤溶假说”在学界长期被误传，需要纠正。
现有武器有限，RNA药物带来曙光
面对高Lp(a)患者，目前我们能做什么？Rosenson教授坦率地给出了“负面清单”：不推荐使用烟酸。尽管早年曾尝试用烟酸降低Lp(a)，但后续的AIM-HIGH和HPS2-THRIVE研究均未显示心血管获益，反而增加了感染、肝损伤甚至癌症风险，导致烟酸已在欧洲撤市。在生活方式干预方面，健康生活方式（如Life’s Simple 7，包括不吸烟、规律运动、健康饮食等）仍能显著降低高Lp(a)人群的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）风险。
在药物层面，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂可降低Lp(a)约25%。更重要的是，ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究的二次分析显示，基线Lp(a)水平越高的患者，接受PCSK9抑制剂治疗的绝对获益越大。因此，Rosenson教授建议，在特异性Lp(a)靶向药物问世之前，对于合并高Lp(a)的极高危ASCVD患者，应优先考虑使用PCSK9抑制剂。
然而，真正让会场气氛升温的是RNA靶向药物的最新进展。Rosenson教授介绍了三个处于临床开发后期的代表药物：
反义寡核苷酸（ASO）：靶向apo(a) mRNA，可降低Lp(a)约80%（图5）。
图5：ASO疗效数据
小干扰RNA（siRNA）：降Lp(a)幅度超过95%，每3个月皮下注射一次。OCEAN(a)-DOSE研究已验证其疗效和安全性（图6）。
图6：Olpasiran（siRNA）降低Lp(a)超过95%的疗效数据
Lepodisiran（长效siRNA）：每6个月注射一次，正在ACCLAIM-Lp(a)研究中进行评估，有望进一步提升给药便利性（图7）。
图7：ACCLAIM-Lp(a)研究设计（Lepodisiran，每6个月一次）
面向未来：年轻患者、基因编辑与双靶点RNA
演讲的最后，Rosenson教授将目光投向了更年轻的患者群体。他指出，对于杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患儿或年轻成人，他们可能需要从十几岁开始服药，持续60至70年。想象一下，让一个18岁的年轻人每天口服两种药物，还可能加上定期注射PCSK9抑制剂——这种负担极易导致早期停药。
为此，西奈山团队与Valentin Fuster教授合作，启动了PRECAD研究（图8）。该研究旨在评估在年轻亚临床动脉粥样硬化患者中，采用英克司兰作为一线或早期治疗方案的长期依从性和斑块消退效果。
图8：PRECAD研究设计——在年轻亚临床动脉粥样硬化患者中评估Inclisiran的长期疗效与依从性
展望未来，Rosenson教授预测RNA药物将朝着三个方向演进：第一，更长的给药间隔，已有公司在开发一年一次的siRNA制剂；第二，双靶点siRNA（例如同时靶向PCSK9和apo(a)），实现“一针双降”；第三，基因编辑和碱基编辑技术，有望实现一次性治愈。不过他也坦言，目前siRNA疗法的价格仍较高，且存在医保覆盖的障碍，但这些“成长的烦恼”随着竞争加剧和证据积累，有望逐步解决。
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责任编辑：银子
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