Sci Adv丨刘庄、张晗、王子琦联合开发膀胱癌治疗新策略|em|免疫|刘庄(作曲家)|张晗|治疗|王子琦|肿瘤|膀胱癌

膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中约 75% 的患者在初次诊断时为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。目前， NMIBC 的标准治疗方案为经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）联合术后膀胱灌注治疗，常用药物包括表柔比星（ EPI ）、吉西他滨以及免疫激动剂卡介苗（BCG）等。然而，即便接受规范治疗，仍有高达 50%-70% 的患者在 5 年内复发，部分甚至进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。一旦进入 MIBC 阶段，患者往往需要接受根治性膀胱切除术，严重影响生活质量；而对于转移性膀胱癌， 5 年生存率更是低至约 5% 。因此，提高膀胱灌注治疗的疗效，是当前亟待突破的关键问题。

膀胱灌注治疗看似 “ 局部给药、精准打击 ” ，但实际上面临两大核心挑战：第一，膀胱灌注的药物难以在膀胱内长时间滞留。由于尿液不断冲刷及膀胱周期性排空，大多数药物在首次排尿后即被清除，滞留时间通常不足 2 小时，导致药物利用率低、疗效受限。第二，药物难以穿透肿瘤组织。黏液屏障及致密肿瘤基质形成多重物理阻碍，使药物难以深入肿瘤实质，因此无法充分发挥疗效。这些因素共同导致药物局部生物利用度不足，使得化疗药物、免疫激动剂及新型生物制剂难以充分发挥其抗肿瘤效应，成为膀胱灌注治疗难以突破的核心瓶颈。

针对上述重要临床挑战，哈尔滨医科大学和苏州大学的研究团队提出了一种全新的黏附渗透化学 - 免疫协同治疗策略。该研究成果以题为 Mucoadhesive Tumor-penetrating Nanomedicine for Intravesical Chemo-immunotherapy against Bladder Cancer 发表于 Science Advances。研究构建了一种巯基功能化大肠杆菌膜包裹PLGA纳米颗粒负载表柔比星（SH-EM-NP/EPI）的新型纳米药物体系。

这一系统融合了三重关键设计：

1️. 巯基赋能 “ 抗尿液冲刷 ” 黏附

纳米颗粒表面引入巯基（ –SH ），可与富含黏蛋白的膀胱黏膜形成动态二硫键，实现 “ 化学锚定 ” 效应。相比传统依赖静电作用的阳离子载体等，这种共价动态结合更稳定，从而显著增强膀胱内滞留能力。

2️. 细菌膜促进肿瘤深度穿透

天然细菌膜富含病原体相关分子模式（ PAMPs ），不仅具有内在免疫佐剂特性，还可通过激活炎症相关通路上调基质金属蛋白酶（ MMPs ）表达，促进紧密连接蛋白及胶原降解，从而增强纳米颗粒的肿瘤组织渗透能力。

3️. 化疗诱导 ICD + 细菌膜免疫佐剂：双重免疫放大

蒽环类药物 EPI 可诱导肿瘤发生免疫原性细胞死亡（ ICD ），释放损伤相关分子模式（ DAMPs ）并暴露肿瘤抗原。而细菌膜成分可被抗原呈递细胞识别，激活先天免疫通路。两者协同作用，实现了更强的树突状细胞成熟、更高的 CD8⁺ T 细胞浸润以及更显著的抗肿瘤免疫应答。

在 NMIBC 和 MIBC 小鼠模型中，该纳米药物的肿瘤抑制率分别达到 92.9% 和 92.1% ，显著优于临床常用的 EPI 或 BCG 单药治疗。更令人振奋的是，在膀胱原位和远端转移瘤双瘤模型中，当膀胱灌注 SH-EM-NP/EPI 联合系统性抗 PD-L1 免疫检查点阻断治疗时，可诱导强烈的系统性抗肿瘤免疫反应，实现了原位膀胱肿瘤完全消退并且远端肿瘤生长抑制率达 93.4% 。这表明，该策略不仅能够增强局部疗效，还可能对转移性病灶产生远隔效应。

该研究构建的SH-EM-NP/EPI系统性解决了膀胱灌注治疗中的两大核心问题——药物滞留不足与肿瘤穿透受限，同时整合化疗诱导ICD与细菌膜的天然免疫激活效应，实现化学-免疫协同增强。这一策略突破了传统单一化疗或免疫治疗的局限，为膀胱癌的膀胱灌注治疗提供了全新的技术路径。这种 “ 黏附增强 + 深度穿透 + 免疫放大 ” 的多功能纳米平台，有望为膀胱癌患者带来更加有效的治疗选择。

该论文第一作者为哈尔滨医科大学赵昌浩和侯大勇，通讯作者为苏州大学刘庄教授、张晗教授和哈尔滨医科大学王子琦教授。