来源：华大基因
胃癌在全球癌症发病率和癌症相关死亡率中均位列第五[1]。东亚地区疾病负担尤为沉重，尤其是中国。全球超过一半的胃癌患者在中国[2]，每年新发病例约为68万例，大部分患者诊断时已为进展期胃癌[3]。
尽管幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）作为I类致癌物早已被学界公认，但仅有不到5%的幽门螺杆菌感染者会发展为胃癌[4]。这一现象提示，除Hp之外，还有其他微生物因素在胃癌的发生发展中扮演着重要角色。然而，这些非Hp微生物究竟如何影响胃癌，学界仍在探索之中。
图片来源：Cell Reports Medicine
肠道里的“不速之客”：
口腔菌株的跨界迁移
为了找出与胃癌相关的特定细菌，研究人员对317例个体、404份粪便与唾液样本进行高精度宏基因组测序。结果显示，与慢性胃炎患者相比，胃癌患者肠道中共有28种细菌存在显著差异。其中23种细菌在胃癌患者的肠道中显著富集，5种则呈现减少趋势。进一步分析发现，胃癌患者肠道中富集的这23种菌种里，有20种都是既能在口腔、又能在肠道检测到的“共享物种”。
这些细菌真的是从口腔“搬家”到肠道的吗？研究团队接着对87例配对的唾液-粪便样本进行了菌株水平分析。他们比较了同一个体中口腔和肠道中同一种细菌的基因相似度（群体平均核苷酸一致性，popANI）。结果显示，对于8种链球菌，在同一个体的口腔-肠道配对样本中，42%至83%的比较显示出极高的遗传相似性（popANI>99.9%）。这为“口腔-肠道传播”提供了直接证据。
文章摘要
口腔来源的链球菌是
胃癌肠道菌群失调的主角
进一步研究发现，在胃癌患者肠道中富集的23种微生物中，有8种属于链球菌属（Streptococcus），其中咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus, Sa）与胃癌的关联最为强烈。
除了链球菌，研究人员还发现，胃癌患者肠道中富集的物种多为产乳酸菌（lactic acid bacteria, LAB），包括多种乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）。这些产乳酸菌之间存在紧密的共丰度网络，暗示它们可能通过协同作用，在胃癌患者的肠道中形成一个“促癌联盟”。
胃癌富集型“口腔-肠道”共享菌种的共丰度网络
更为关键的是，功能分析显示，胃癌患者粪便中同型乳酸发酵和异型乳酸发酵通路显著富集。特别是异型乳酸发酵通路中的所有7种关键酶，包括磷酸酮醇酶和乳酸脱氢酶，均在胃癌组中显著升高。这一发现与胃癌患者胃液中乳酸水平升高的临床观察相吻合。
在此基础上，研究首次描绘了胃癌患者从口腔到肠道的完整微生物组图谱，揭示了“口腔-胃-肠道”连续性的菌群失调轴。以上发现，与经典的“启动子-促进子”（initiator-promoter）胃癌发病模型假说吻合：
1.启动子（幽门螺杆菌）： Hp的慢性感染作为“启动子”，引发了黏膜损伤、炎症、萎缩，深刻破坏了胃部的微环境和生态屏障，创造了一个低酸的“宽松”环境 。
2.促进子（乳酸菌）： 那些“离家出走”的口腔乳酸菌作为机会主义者，趁机在受损的微环境中定植，并通过形成生物膜、大量产酸以及免疫调节等机制，继续协同甚至独立地促进胃癌的进一步发展。
这一假说解释了为什么很多Hp阴性的患者依然会得胃癌，以及为什么根除Hp后仍存在残余的患癌风险。这为理解Hp阴性胃癌的发病机理提供了新思路。
从机制到转化：
预测模型与临床新方向
研究团队基于这组微生物标志物开发出新的预测模型，在区分胃癌与慢性胃炎方面表现出高准确率（粪便标志物的模型预测准确率达到0.85；基于唾液标志物的模型预测准确率则达到0.87），为胃癌的无创风险分层和早期预警提供了有力工具。
另外，口腔唾液/舌拭子模型的表现优于肠道（粪便）模型，这暗示着口腔微生物的改变可能发生得更早或更显著。口腔唾液采集完全无创、患者依从性极高，极有希望转化为胃癌的高性价比早期筛查工具；同时，本研究为破解临床“Hp阴性胃癌”病因学难题提供了新方向，未来靶向阻断“口-肠菌群轴”或特异性清除致病菌，可能成为肿瘤预防与辅助治疗的新策略。更重要的是，该研究结合了“哈尔滨消化道肿瘤和四高筛查”民生项目的数据，相关发现在哈尔滨项目中得到验证，是一个“民生+科研”的典范。
这项大规模的宏基因组研究首次以“菌株级”极高分辨率实锤了胃癌标志微生物的“口腔溯源”及其传播路径，不仅清晰描绘了胃癌在“口腔－肠道”轴上的微生物生态景观，更重塑了我们对非Hp细菌在胃癌中作用的传统认知，为未来胃癌的非侵入性精准诊断（尤其是唾液活检）及微生态靶向干预奠定了坚实的科学基础。
上海交通大学附属仁济医院消化科周澄蓓副研究员、房静远院士和深圳华大基因覃友文博士为通讯作者。深圳华大基因覃友文博士、仁济医院张雅暄医师（现任职北京中日友好医院）和深圳华大基因刘莉萍博士为该论文共同第一作者。该成果获得了多项国家自然科学基金、上海市“启明星”、上海市“东方英才”等项目的支持。
*研究严格遵守科研伦理规范，已通过伦理审查和人类遗传资源行政许可，原始样本、数据保留在中国境内。
参考资料：（滚动查看）
[1]. Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Soerjomataram, I. & Jemal, A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 74, 229-263 (2024).
[2]. Rawla, P. and A. Barsouk, Epidemiology of gastric cancer: global trends, risk factors and prevention. Prz Gastroenterol, 2019. 14(1): p. 26-38.
[3]. https://www.pumch.cn/detail/42354.html
[4]. Pan, K.-F., Li, W.-Q., Zhang, L., Liu, W.-D., Ma, J.-L., Zhang, Y., Ulm, K., Wang, J.-X., Zhang, L., Bajbouj, M., Zhang, L.-F., Li, M., Vieth, M., Quante, M., Wang, L.-H., Suchanek, S., Mejías-Luque, R., Xu, H.-M., Fan, X.-H., Han, X., Liu, Z.-C., Zhou, T., Guan, W.-X., Schmid, R. M., Gerhard, M., Classen, M. & You, W.-C. Gastric cancer prevention by community eradication of Helicobacter pylori: a cluster-randomized controlled trial. Nature medicine 30, 3250-3260 (2024).
[5]. Chen B, Zhao LC, Qin YW, et al. Streptococcus anginosus-derived methionine promotes gastric cancer progression. Gut. Published online ahead of print. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336966
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