自身免疫性疾病发病率逐年上升，已成为全球重要的公共卫生问题。交感神经系统作为机体应激反应的核心调控者，传统观点认为其主要负责“战斗或逃跑”反应。然而近年研究发现，交感神经可通过释放去甲肾上腺素等神经递质，作用于免疫细胞上的肾上腺素能受体，形成神经-免疫调节网络。皮肤作为人体最大的神经-内分泌-免疫器官，其复杂的神经支配网络和丰富的免疫细胞构成了独特的神经免疫微环境。白癜风是一种以黑素细胞破坏为特征的自身免疫性皮肤病，临床观察发现患者血浆和皮肤中去甲肾上腺素水平显著升高，提示交感神经功能异常可能与疾病发展密切相关。
近日，《Science Advances》杂志发表了第四军医大学西京医院皮肤科李春英教授、李舒丽教授团队完成的研究论文《交感神经通过NE-肾上腺素能受体轴加重自身免疫性皮肤病：白癜风揭示的神经免疫交叉对话新见解》。该研究以白癜风为疾病模型，系统探讨了交感神经系统在自身免疫性皮肤病中的作用机制。
研究团队首先通过免疫荧光染色检测白癜风患者皮损周围皮肤中交感神经标志物酪氨酸羟化酶的表达，发现患者皮损周围皮肤中TH阳性交感神经纤维密度较正常对照显著增加，且与CD8+T细胞在空间上密切相邻。酶联免疫吸附测定实验显示，白癜风患者血清中去甲肾上腺素水平显著高于正常对照，且与患者的体表面积评分和病程呈正相关。在白癜风小鼠模型中，血清和皮肤组织中去甲肾上腺素水平也一致升高，证实交感神经激活促进白癜风发展。
为进一步验证交感神经的作用，研究团队建立了CD8+T细胞介导的自体免疫性白癜风小鼠模型，通过腹腔注射6-羟基多巴胺进行化学交感神经切除。结果显示，6-OHDA处理的小鼠皮肤交感神经纤维密度显著降低，TH mRNA表达下调，血清和皮肤中去甲肾上腺素水平明显下降。表型分析发现，6-OHDA处理的白癜风小鼠尾部皮肤色素脱失减轻，疾病进展更慢。流式细胞术分析显示，化学交感神经切除后，小鼠尾部皮肤、腹股沟淋巴结和脾脏中CD8+T细胞的绝对数量显著减少，而树突状细胞和调节性T细胞数量无明显变化。全层染色证实，6-OHDA处理小鼠病变区域CD8+T细胞浸润减少，黑素细胞数量增加。同时，CD8+T细胞分泌IFN-γ和颗粒酶B的能力明显受损。
基于6-OHDA处理，研究团队进一步建立补充外源性去甲肾上腺素的白癜风小鼠模型。结果显示，外源性去甲肾上腺素有效逆转了交感神经切除引起的神经递质耗竭，6-OHDA+NE组小鼠尾部皮肤脱色较6-OHDA组明显增加。全层染色显示，6-OHDA+NE组小鼠有更多CD8+T细胞浸润和更少黑素细胞。流式细胞术分析表明，该组小鼠表皮、真皮和淋巴结中CD8+T细胞数量增加，IFN-γ和颗粒酶B的产生恢复。然而，单细胞RNA测序数据分析显示，CD8+T细胞主要表达β2-肾上腺素能受体，但去甲肾上腺素处理并不直接影响CD8+T细胞的数量和效应功能，提示交感神经可能通过其他机制发挥作用。
研究团队进一步探究了交感神经对皮肤免疫微环境的调节作用。qRT-PCR和ELISA分析显示，6-OHDA处理组白癜风小鼠皮肤中趋化因子CXCL9、CXCL10和促炎细胞因子IL-6、IL-15的mRNA和蛋白水平显著降低，而外源性补充去甲肾上腺素有效逆转了这些效应。皮肤单细胞RNA测序分析发现，成纤维细胞高表达α2-肾上腺素能受体，角质形成细胞高表达ADRB2，且白癜风患者皮肤中这些受体表达水平高于健康对照。免疫荧光共染色证实，ADRA2A阳性成纤维细胞和ADRB2阳性角质形成细胞与CXCL9、CXCL10和浸润的CD8+T细胞有明显的空间共定位。
体外实验进一步阐明分子机制。在成纤维细胞中，去甲肾上腺素刺激上调ADRA2A表达，显著增强CXCL9、CXCL10和IL-6的转录和分泌，这些效应可被ADRA2A抑制剂或ADRA2A siRNA逆转。在角质形成细胞中，去甲肾上腺素刺激促进ADRB2表达上调，增加CXCL9、CXCL10、IL-6和IL-15的转录和分泌水平，这些效应可被ADRB2抑制剂或ADRB2 siRNA逆转。研究表明，交感神经通过分泌去甲肾上腺素，分别作用于成纤维细胞上的ADRA2A和角质形成细胞上的ADRB2，驱动这些基质细胞分泌趋化因子和促炎细胞因子，建立有利于CD8+T细胞募集和激活的病理性免疫微环境。
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