Cell Metab | GLP-1受体介导的司美格鲁肽护肝作用|t细胞|介导|免疫性疾病|内皮|受体|司美格鲁肽

撰文 | 染色体

GLP-1由肠L细胞分泌，可促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素并延缓胃排空，从而用于2型糖尿病治疗，同时抑制食欲并促进减重【1】。其应用已扩展至心血管、肾脏及多种代谢相关疾病领域，且司美格鲁肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中可改善脂肪性肝炎及纤维化【2】。

近日，来自加拿大多伦多西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所的 Daniel J. Drucker 团队在 Cell Metabolism 期刊发表题为 The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors （司美格鲁肽的非减重护肝效应由肝窦内皮GLP-1受体驱动）的文章。研究表明，司美格鲁肽可通过肝窦内皮细胞GLP-1受体介导的肝内信号网络改善MASH，其肝保护作用可独立于体重下降存在，主要通过调控内皮损伤-修复及代谢重编程通路，从而改善脂肪变性、纤维化及免疫异常。

尽管GLP-1类药物在多种疾病中疗效明确，但其改善器官功能的机制仍未完全阐明，且部分作用被认为与减重无关【3】。在代谢性肝病中，司美格鲁肽可降低炎症指标【4】，但GLP-1受体在肝细胞、Kupffer细胞及肝星状细胞中均未检测到表达，主要局限于肝脏非实质细胞，尤其是内皮细胞及部分T细胞【5】。

司美格鲁肽的无减重肝保护作用

首先，研究人员利用多种MASH小鼠模型（GLP-1R缺失及组织特异性敲除）系统评估司美格鲁肽作用。结果显示，在部分模型中即使无体重下降，司美格鲁肽仍显著改善肝脏病理，包括降低ALT/AST、减轻脂肪变性及纤维化，并改善肝免疫微环境。该效应在雌雄及不同饮食模型中均存在，提示作用具有广泛性。机制分析表明，GLP-1R缺失并未完全消除肝脏获益，脂肪变性、纤维化及B细胞恢复仍可在无减重情况下发生，而巨噬细胞调控更依赖体重变化。免疫谱分析发现，CDHFD诱导T细胞扩增及效应记忆T细胞偏移，司美格鲁肽可逆转该异常并部分恢复中央记忆T细胞，同时降低TNF-α水平。研究表明，司美格鲁肽的肝保护作用中炎症、纤维化及免疫重塑部分可独立于体重下降实现。

肝窦内皮GLP-1R是司美格鲁肽护肝作用的关键枢纽

单细胞 RNA测序显示，GLP-1R主要表达于肝窦内皮细胞（LSECs），并富集于肝小叶中央静脉区亚群，同时在部分耗竭CD8 ⁺ T细胞中也有表达。空间分析提示 Glp1r + LSECs具有明确分区特异性，其分布受疾病与治疗调节但核心定位稳定。功能实验表明，在Tie2 ⁺ 细胞中敲除GLP-1R后，尽管司美格鲁肽仍可改善体重与糖代谢，但其对脂肪变性、纤维化及炎症的改善显著减弱或消失，提示肝保护作用依赖该通路。进一步机制显示，GLP-1R缺失导致Cd36、Cxcl2、Fabp4等脂质代谢及炎症相关基因调控紊乱，并无法逆转 T细胞异常及TNF-α升高。AAV8介导的内皮特异性敲低进一步证实GLP-1R在LSECs中是司美格鲁肽改善MASH的关键基础。

内皮GLP-1R驱动司美格鲁肽重塑MASH肝微环境

研究表明，在缺失内皮GLP-1R的情况下，尽管司美格鲁肽仍可改善体重与糖代谢，但其对肝脂肪变性、纤维化及炎症（ALT/AST下降、Col1a1/Col4a1表达降低、TNF-α及CXCL2调控）以及免疫重塑（T/B细胞比例及T细胞亚群重编程）的改善均明显减弱或消失，提示内皮GLP-1R是其局部肝脏效应的必要条件。分析进一步显示，MASH状态下肝窦内皮细胞发生显著重编程，表现为炎症通路（TGF-β、IL-1、TNF）上调及代谢功能（线粒体功能、氧化应激、胰岛素信号）下降。司美格鲁肽可逆转该状态，恢复代谢与抗炎程序，并抑制内皮“毛细血管化”及EMT样改变，维持LSEC分化状态。机制上， Glp1r + LSECs在损伤与治疗过程中表现出独特转录反应，可选择性调控迁移、趋化及炎症相关通路，并优先响应司美格鲁肽诱导的代谢重编程，是肝损伤感知与修复的关键细胞群。细胞通讯分析进一步表明，MASH导致肝内细胞间信号网络整体削弱，而司美格鲁肽可恢复VWF、SELE、CEACAM及EDN等关键内皮信号通路，重建内皮-免疫-实质细胞间通信网络，其中 Glp1r + LSECs发挥核心枢纽作用。蛋白组学结果进一步证实，司美格鲁肽可逆转脂质代谢异常、纤维化及炎症相关蛋白表达，并恢复线粒体及氨基酸代谢通路。LSEC来源的FABP4、CD36等分子在转录与蛋白水平一致下降，并与临床GLP-1RA试验标志物一致，提示其具有潜在转化价值。总之，司美格鲁肽通过肝窦内皮GLP-1R驱动的多层级重编程（转录组-蛋白组-细胞通讯），系统性重塑MASH肝脏微环境，是其抗脂肪变性、抗纤维化及免疫调控作用的核心机制。

综上所述，该研究通过多种基因敲除与肝内皮细胞特异性模型结合单细胞转录组、组织学及蛋白组分析，解析GLP-1R激动剂司美格鲁肽的护肝机制。结果显示，其可通过作用于GLP-1R阳性的肝窦周区内皮细胞，改善炎症、纤维化及免疫重塑，且该作用不依赖体重变化。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.03.011

制版人：十一

参考文献

[ 1] Drucker, D.J. (2025). GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond.Nat. Rev. Drug Discov.24, 631-650. https://doi.org/10.1038/ s41573-025-01183-8.

[2] Sanyal, A.J., Newsome, P.N., Kliers, I., Ostergaard, L.H., Long, M.T., Kjaer, M.S., Cali, A.M.G., Bugianesi, E., Rinella, M.E., Roden, M., et al. (2025). Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.N. Engl. J. Med.392, 2089-2099. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2413258.

[3] Drucker, D.J. (2024). The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity.Science385, 258-260. https://doi.org/10.1126/science.adn4128.

[ 4 ] Jara, M., Norlin, J., Kjaer, M.S., Almholt, K., Bendtsen, K.M., Bugianesi, E., Cusi, K., Galsgaard, E.D., Geybels, M., Gluud, L.L., et al. (2025). Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.Nat. Med.31, 3128-3140. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03799-0.

[ 5] Andersen, D.B., Grunddal, K.V., Pedersen, J., Kuhre, R.E., Lund, M.L., Holst, J.J., and Orskov, C. (2021). Using a reporter mouse to map known and novel sites of GLP-1 receptor expression in peripheral tissues of male mice.Endocrinology162, bqaa246. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa246.

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（*排名不分先后）